Podávání folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a nízké dávky lidského choriového gonadotropinu (hCG) pro zralost oocytů při současném snížení expozice hCG v cyklech oplodnění in vitro (IVF)

Úspěšnost technologie asistované reprodukce (ART) se dramaticky zvýšila díky zlepšení kultivace embryí, laboratorních podmínek a optimalizace různých protokolů ovariální stimulace. Nedávné údaje ukazují, že pokud není hCG podáván pro zrání oocytů, je závažný OHSS velmi vzácný. Při cyklech agonistů hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH) je však hCG vyžadován. Předchozí studie odhalily, že menší dávka hCG použitá ke spuštění ovulace oproti standardní dávce může mít stejný účinek na indukci konečného zrání oocytů a může případně snížit riziko OHSS. Minimální dávka potřebná pro hCG k udržení maximální úspěšnosti IVF však není známa, protože nebyla dostatečně studována v randomizovaných kontrolovaných studiích. Je zajímavé, že naše předchozí randomizovaná kontrolovaná studie odhalila, že současné podávání FSH a hCG (10 000 IU), což je více fyziologický proces, zlepšilo vývojovou kompetenci oocytů. V této studii nebyl žádný OHSS ve skupině, která obdržela FSH ko-spouštěč. Následná studie provedla randomizovanou studii, aby se zjistilo, zda ko-spouštěč FSH snížil výskyt OHSS, a zjistila, že může zabránit OHSS. Navíc naše vlastní klinická zkušenost (nepublikovaná data) ukazuje, že podávání 1 500 IU hCG plus 450 IU FSH spoluspouštěče je dostatečné k podpoře adekvátní (tj. non-inferiorní) zrání oocytů, přičemž nezvyšuje riziko rozvoje OHSS u vysoce rizikových pacientek. Vzhledem k těmto zjištěním navrhujeme další modifikaci spouštěče ovulace se sníženou expozicí hCG. Naším cílem je zjistit, zda současné podávání FSH se sníženou dávkou hCG oproti standardní dávce samotného hCG pro ovulaci podpoří adekvátní zrání a kvalitu oocytů a zároveň sníží riziko OHSS. Předpokládá se, že zvolená dávka FSH 450 IU odpovídá fyziologickému nárůstu FSH pozorovanému v přirozeném cyklu. Zvolili jsme 1 500 IU jako určenou nízkou dávku hCG na základě předchozích studií, které prokázaly, že i dávky hCG tak nízké, jako jsou 2 000 IU, umožňují oocytům dozrát, stejně jako naše vlastní klinické zkušenosti, které prokázaly adekvátní zralost oocytů a oplodnění u pacientek vybraných k dostávat 1 500 IU hCG kvůli riziku OHSS.

Účastníci studie se budou rekrutovat z Kliniky reprodukční endokrinologie a neplodnosti na Kalifornské univerzitě v San Francisco Center for Reproductive Health. Párům podstupujícím IVF bude nabídnuta účast ve studii.

Přibližně 100 subjektů bude randomizováno v době zařazení, aby koordinátor výzkumu dostal buď standardní dávku hCG samotného, ​​nebo nízkou dávku hCG (1 500 IU) + FSH (450 IU) pro spouštění zrání oocytů. V každé větvi studie bude asi 50 subjektů.

Každý subjekt podstoupí standardní IVF stimulační protokol vybraný jeho primárním lékařem. Účastníci studie obdrží injekční stříkačku (připravenou koordinátorem výzkumu) v den spuštění ovulace obsahující buď standardní dávku hCG nebo nízkou dávku hCG + FSH podle randomizace. Předměty budou spuštěny s následujícím:

1. Kontrolní rameno: Standardní dávka hCG (10 000 nebo 5 000 IU) popř
2. Experimentální rameno: hCG 1 500 IU SQ + FSH 450 IU SQ.

Pro kontrolní rameno bude standardní dávka hCG podávána na základě hladiny estradiolu (E2). Pokud je hladina E2 nižší než 3 500 pg/ml, spustíme 10 000 IU hCG. Pokud je hladina E2 vyšší než 3 500 pg/ml, ale nižší než 5 000 pg/ml, spustíme s 5 000 IU.

Intervence k prevenci OHSS u vysoce rizikových pacientů:

Ze studie budou vyloučeni všichni pacienti v kterémkoli rameni s hladinou E2 v séru >5 000 pg/ml v den očekávaného podání spouštěče. Tito pacienti budou individuálně posouzeni jejich primářem. Jejich primární lékař rozhodne o nejbezpečnější spouštěcí variantě na základě pacientova rizika OHSS. Z naší vlastní klinické zkušenosti očekáváme, že 5 000 pg/ml bude vyloučeno.

Spouštěcí injekce hCG a FSH pro každého pacienta připraví jeden nezaslepený lékař ve stejný den, kdy bude pacientovi podávat léky. Subjekty si samy aplikují spouštěč ovulace v určeném čase stanoveném primárním lékařem.

Odběr oocytů bude proveden 36 hodin po aktivaci zrání oocytů. Všechny odběry vajíček budou prováděny standardním způsobem pomocí transvaginálního ultrazvuku a souvisejícího jehlového vedení. Lékař i laboratorní personál budou vůči studii zaslepeni. Všechny viditelné folikuly budou odsáty. První folikul z každého vaječníku u každého pacienta bude aspirován a systém (jehla a hadička) bude propláchnut do samostatné zkumavky před aspirací zbývajících folikulů, aby mohla být přímá korelace velikosti folikulů s regenerací oocytů, zráním a vývojem embrya. samostatně posuzované. Kromě toho bude folikulární tekutina z prvního aspirátu odebrána pro budoucí hormonální testy. Stripování oocytů bude provedeno podle standardního protokolu. Bude zaznamenán stav zrání oocytů v době strippingu (přibližně 38-40 hodin po podání hCG) a na konci procedury intracytoplazmatické injekce spermie (ICSI) (přibližně 40-42 hodin po podání hCG). Hnojení bude hodnoceno 16-19 hodin po inseminaci. Embrya budou přenesena do růstového média a kultivována podle standardních protokolů.

Subjekty se vrátí 12 hodin po spuštění (T+1), při odběru oocytů (T+2) a 5 dnů po spuštění (T+5), aby se vyhodnotily sérové ​​hladiny estradiolu, progesteronu, hCG, FSH, LH a vaskulárního endotelu růstový faktor (VEGF), podle potřeby, na základě dne studijní návštěvy.

Pro posouzení výskytu OHSS budou pacienti hodnoceni objektivně podle změny obvodu břicha i subjektivně podle klinické symptomatologie na základě symptomů nadýmání pacienta.

Před zahájením stimulace se také změří obvod břicha (C) a tělesná hmotnost (BW) v centimetrech při základní ultrazvukové návštěvě (základ C, základní linie BW). Pět dní po odběru oocytů bude opět měřen obvod břicha a tělesná hmotnost v centimetrech (stimulováno C, stimulováno BW). Rozdíl v obvodu břicha a tělesné hmotnosti bude vypočítán následovně: C základní linie - C stimulovaná = CΔ.; BW základní linie - BW stimulovaná = BWΔ.

Klinické symptomy pacientky budou hodnoceny na základě skóre nadýmání hlášeného každým pacientem před podáním spouštěcího výstřelu a poté bude stanoveno 5 dní po odebrání oocytů. Venepunkce bude také získána pro hormonální testy 5 dní po odběru oocytů.

Pacienti s diagnózou OHSS budou léčeni lékařem podle klinické indikace. Bude zaznamenáván počet následných návštěv kliniky a hospitalizací v důsledku symptomů OHSS.