Administrering av follikelstimulerande hormon (FSH) och lågdos humant koriongonadotropin (hCG) för oocytmognad samtidigt som hCG-exponeringen minskar i provrörsbefruktningscykler (IVF)

Framgångsfrekvensen för assisterad reproduktionsteknologi (ART) har ökat dramatiskt på grund av förbättringarna i embryokultur, laboratorieförhållanden och optimering av olika protokoll för äggstocksstimulering. Nya data visar att om hCG inte administreras för oocytmognad, är svår OHSS mycket sällsynt. Men med gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) agonistcykler krävs hCG. Tidigare studier har visat att en mindre dos av hCG som används för att utlösa ägglossningen jämfört med standarddosen kan ha samma effekt på induktionen av slutlig oocytmognad och eventuellt kan minska risken för OHSS. Den minimala dos som krävs av hCG för att upprätthålla maximal framgångsfrekvens för IVF är dock inte känd eftersom den inte har studerats tillräckligt i randomiserade kontrollerade studier. Intressant nog visade vår tidigare randomiserade kontrollerade studie att samtidig administrering av FSH och hCG (10 000 IE), en mer fysiologisk process, förbättrade oocyternas utvecklingskompetens. I den studien fanns det ingen OHSS i gruppen som fick FSH co-trigger. En efterföljande studie genomförde en randomiserad studie för att avgöra om FSH co-trigger minskade förekomsten av OHSS och fann att det kan förhindra OHSS. Dessutom visar vår egen kliniska erfarenhet (opublicerade data) att administrering av 1 500 IE hCG plus 450 IE FSH co-trigger är tillräckligt för att främja adekvat (dvs. icke-sämre) oocytmognad utan att öka risken för att utveckla OHSS hos högriskpatienter. Med tanke på dessa fynd föreslår vi en ytterligare modifiering av ägglossningsutlösaren med minskad exponering för hCG. Vårt mål är att avgöra om samtidig administrering av FSH med en minskad dos av hCG jämfört med en standarddos av hCG enbart för ägglossning kommer att främja adekvat oocytmognad och kvalitet, samtidigt som risken för OHSS minskar. Den valda FSH-dosen på 450 IE tros vara parallell med den fysiologiska FSH-ökningen som observerats i en naturlig cykel. Vi har valt 1 500 IE som den utsedda låga dosen av hCG baserat på tidigare studier som visar att även hCG-doser så låga som 2 000 IE tillåter oocyter att genomgå mognad såväl som vår egen kliniska erfarenhet som har visat adekvat oocytmognad och befruktning hos patienter som valts till få 1 500 IE hCG på grund av risken för OHSS.

Studiedeltagare kommer att rekryteras från Reproductive Endocrinology and Infertility Clinic vid University of California i San Francisco Center for Reproductive Health. Par som genomgår IVF kommer att erbjudas deltagande i studien.

Ungefär 100 försökspersoner kommer att randomiseras vid tidpunkten för inskrivningen för att få antingen standarddosen av hCG enbart eller lågdos hCG (1 500 IE) + FSH (450 IE) för utlösare av oocytmognad av forskningskoordinatorn. Det kommer att finnas cirka 50 ämnen i varje studiearm.

Varje försöksperson kommer att genomgå ett standard IVF-stimuleringsprotokoll som väljs av sin primära läkare. Deltagarna i studien kommer att få en spruta (förberedd av forskningskoordinatorn) på dagen för ägglossningens utlösare innehållande antingen standarddosen av hCG eller lågdos hCG + FSH enligt randomiseringen. Ämnena kommer att triggas med följande:

1. Kontrollarm: Standarddos av hCG (10 000 eller 5 000 IE) eller
2. Experimentell arm: hCG 1 500 IE SQ + FSH 450 IE SQ.

För kontrollarmen kommer standarddosen av hCG att ges baserat på östradiol (E2)-nivån. Om E2-nivån är mindre än 3 500 pg/ml kommer vi att trigga med 10 000 IE hCG. Om E2-nivån är mer än 3 500 pg/ml men mindre än 5 000 pg/ml kommer vi att trigga med 5 000 IE.

Interventioner för att förhindra OHSS hos högriskpatienter:

Alla patienter i någon av armarna med en E2-serumnivå >5 000 pg/ml på dagen för förväntad triggeradministrering kommer att exkluderas från studien. Dessa patienter kommer att bedömas individuellt av sin primärläkare. Deras primära läkare kommer att bestämma det säkraste triggeralternativet baserat på patientens risk för OHSS. Av vår egen kliniska erfarenhet förväntar vi oss att 5 000 pg/ml och utesluts.

HCG- och FSH-triggerskotten för varje patient kommer att förberedas av en läkare som inte är blind samma dag som patienten ska administrera medicinerna. Försökspersonerna kommer att själv administrera ägglossningsutlösaren vid den angivna tidpunkten som ges av primärläkaren.

Ägghämtningen kommer att utföras 36 timmar efter utlösaren för oocytmognad. Alla ägguttag kommer att utföras med hjälp av transvaginalt ultraljud och tillhörande nålstyrning på standardsätt. Både läkaren och laboratoriepersonalen kommer att bli blinda för studien. Alla synliga folliklar kommer att aspireras. Den första follikeln från varje äggstock på varje patient kommer att aspireras och systemet (nål och slang) kommer att spolas in i ett separat rör innan de återstående folliklarna aspireras så att direkt korrelation mellan follikelstorlek och oocytåterhämtningsmognad och embryonutveckling kan ske. bedöms separat. Dessutom kommer follikelvätskan från det första aspiratet att samlas upp för framtida hormonanalyser. Oocytstrippning kommer att utföras enligt standardprotokollet. Statusen för oocytmognad vid tidpunkten för strippning (ungefär 38-40 timmar efter hCG-administrering) och i slutet av den intracytoplasmatiska spermieinjektion (ICSI) proceduren (ungefär 40-42 timmar efter hCG-administrering) kommer att registreras. Befruktningen kommer att bedömas 16-19 timmar efter insemination. Embryona kommer att överföras till tillväxtmedia och odlas med standardprotokoll.

Försökspersonerna kommer att återvända 12 timmar efter trigger (T+1), vid oocythämtning (T+2) och 5 dagar efter trigger (T+5) för att bedöma serumnivåer av östradiol, progesteron, hCG, FSH, LH och vaskulär endotel. tillväxtfaktor (VEGF), som är lämpligt, baserat på studiebesöksdagen.

För att bedöma förekomsten av OHSS kommer patienter att utvärderas objektivt genom en förändring av bukens omkrets samt subjektivt genom klinisk symtomatologi baserat på patientens uppblåsthet.

Innan stimuleringen påbörjas kommer bukens omkrets (C) och kroppsvikten (BW) också att mätas i centimeter vid baslinjens ultraljudsbesök (C baseline, BW baseline). Fem dagar efter oocythämtningen kommer bukomkretsen och kroppsvikten åter att mätas i centimeter (C-stimulerad, BW-stimulerad). Skillnaden i bukens omkrets och kroppsvikt kommer att beräknas enligt följande: C baslinje - C stimulerad = CΔ.; BW-baslinje - BW-stimulerad = BWΔ.

Patientens kliniska symtom kommer att utvärderas baserat på en uppblåsthet som rapporterats av varje patient innan triggerskottet administreras och sedan 5 dagar efter att oocytuttaget kommer att fastställas. En venpunktion kommer också att erhållas för hormonanalyser 5 dagar efter oocythämtning.

Patienter som diagnostiserats med OHSS kommer att behandlas av en läkare enligt klinisk indikation. Antalet uppföljande klinikbesök och sjukhusvistelser sekundära till symtom på OHSS kommer att registreras.