Podawanie hormonu folikulotropowego (FSH) i małej dawki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) w celu uzyskania dojrzałości oocytów przy jednoczesnym zmniejszeniu ekspozycji na hCG w cyklach zapłodnienia in vitro (IVF)

Wskaźnik sukcesu technologii wspomaganego rozrodu (ART) dramatycznie wzrósł dzięki poprawie hodowli zarodków, warunków laboratoryjnych i optymalizacji różnych protokołów stymulacji jajników. Ostatnie dane pokazują, że jeśli hCG nie jest podawana w celu dojrzewania oocytów, ciężki OHSS występuje bardzo rzadko. Jednak w przypadku cykli z agonistą hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) wymagana jest hCG. Wcześniejsze badania wykazały, że mniejsza dawka hCG stosowana do wywołania owulacji w porównaniu ze standardową dawką może mieć taki sam wpływ na indukcję ostatecznego dojrzewania oocytów i być może zmniejsza ryzyko wystąpienia OHSS. Jednak minimalna dawka hCG wymagana do utrzymania maksymalnego wskaźnika powodzenia IVF nie jest znana, ponieważ nie została odpowiednio zbadana w randomizowanych badaniach kontrolowanych. Co ciekawe, nasze poprzednie randomizowane badanie kontrolowane wykazało, że jednoczesne podawanie FSH i hCG (10 000 IU), proces bardziej fizjologiczny, poprawiło kompetencje rozwojowe oocytów. W tym badaniu nie było OHSS w grupie, która otrzymała współwyzwalacz FSH. W kolejnym badaniu przeprowadzono randomizowaną próbę w celu ustalenia, czy współwyzwalacz FSH zmniejsza częstość występowania OHSS i wykazał, że może zapobiegać OHSS. Dodatkowo, nasze własne doświadczenie kliniczne (dane niepublikowane) ujawnia, że ​​podanie 1500 IU hCG plus 450 IU FSH jako środka wyzwalającego wystarcza do promowania odpowiedniego (tj. non-inferior) dojrzewania oocytów, nie zwiększając jednocześnie ryzyka rozwoju OHSS u pacjentek z grupy wysokiego ryzyka. Biorąc pod uwagę te wyniki, proponujemy dalszą modyfikację wyzwalacza owulacji ze zmniejszoną ekspozycją na hCG. Naszym celem jest ustalenie, czy jednoczesne podawanie FSH ze zmniejszoną dawką hCG w porównaniu ze standardową dawką samego hCG do owulacji będzie promować odpowiednie dojrzewanie i jakość oocytów, jednocześnie zmniejszając ryzyko OHSS. Uważa się, że wybrana dawka FSH wynosząca 450 j.m. odpowiada fizjologicznemu wzrostowi FSH obserwowanemu w naturalnym cyklu. Wybraliśmy 1500 j.m. jako wyznaczoną niską dawkę hCG na podstawie wcześniejszych badań wykazujących, że nawet tak niskie dawki hCG, jak 2 000 j.m. umożliwiają dojrzewanie oocytów, a także nasze własne doświadczenie kliniczne, które wykazało odpowiednią dojrzałość oocytów i zapłodnienie otrzymać 1500 j.m. hCG ze względu na ryzyko OHSS.

Uczestnicy badania będą rekrutowani z Kliniki Endokrynologii Rozrodu i Niepłodności na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco Center for Reproductive Health. Udział w badaniu zostaną zaoferowane parom poddawanym IVF.

Około 100 pacjentek zostanie losowo przydzielonych w momencie rekrutacji do grupy otrzymującej albo standardową dawkę samej hCG, albo małą dawkę hCG (1500 IU) + FSH (450 IU) w celu wywołania dojrzewania oocytów przez koordynatora badań. W każdym ramieniu badania będzie uczestniczyć około 50 osób.

Każdy pacjent zostanie poddany standardowemu protokołowi stymulacji IVF, wybranemu przez lekarza pierwszego kontaktu. Uczestnicy badania otrzymają w dniu rozpoczęcia owulacji strzykawkę (przygotowaną przez koordynatora badania) zawierającą standardową dawkę hCG lub niską dawkę hCG + FSH zgodnie z randomizacją. Przedmioty zostaną uruchomione w następujący sposób:

1. Ramię kontrolne: Standardowa dawka hCG (10 000 lub 5 000 IU) lub
2. Ramię eksperymentalne: hCG 1500 IU SQ + FSH 450 IU SQ.

W grupie kontrolnej standardowa dawka hCG zostanie podana na podstawie poziomu estradiolu (E2). Jeśli poziom E2 jest mniejszy niż 3500 pg/ml, uruchomimy 10 000 IU hCG. Jeśli poziom E2 jest większy niż 3500 pg/ml, ale mniejszy niż 5000 pg/ml, uruchomimy 5000 IU.

Interwencje zapobiegające OHSS u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka:

Wszyscy pacjenci w którymkolwiek ramieniu z poziomem E2 w surowicy > 5000 pg/ml w dniu spodziewanego podania wyzwalacza zostaną wykluczeni z badania. Pacjenci ci będą indywidualnie oceniani przez lekarza pierwszego kontaktu. Ich lekarz pierwszego kontaktu zadecyduje o najbezpieczniejszej opcji wyzwalania w oparciu o ryzyko wystąpienia OHSS u pacjenta. Na podstawie własnego doświadczenia klinicznego spodziewamy się, że 5000 pg/ml zostanie wykluczone.

Zastrzyki wyzwalające hCG i FSH dla każdego pacjenta będą przygotowywane przez jednego nieślepego lekarza tego samego dnia, w którym pacjent będzie podawał leki. Osobnicy sami podają środek wyzwalający owulację w wyznaczonym czasie podanym przez lekarza pierwszego kontaktu.

Pobranie oocytów zostanie przeprowadzone 36 godzin po wyzwoleniu dojrzewania oocytów. Wszystkie pobrania komórek jajowych będą przeprowadzane przy użyciu ultrasonografii przezpochwowej i odpowiedniej prowadnicy igły w standardowy sposób. Zarówno lekarz, jak i personel laboratorium będą zaślepieni na temat badania. Wszystkie widoczne pęcherzyki zostaną odessane. Pierwszy pęcherzyk z każdego jajnika każdej pacjentki zostanie zaaspirowany, a system (igła i rurka) zostanie przepłukany do osobnej probówki przed aspiracją pozostałych pęcherzyków, tak aby można było ustalić bezpośrednią korelację wielkości pęcherzyka z dojrzewaniem komórki jajowej i rozwojem zarodka. oddzielnie oceniane. Dodatkowo, płyn pęcherzykowy z pierwszej aspiracji zostanie pobrany do przyszłych badań hormonalnych. Stripping oocytów zostanie przeprowadzony zgodnie ze standardowym protokołem. Zarejestrowany zostanie stan dojrzewania oocytów w czasie usuwania (około 38-40 godzin po podaniu hCG) oraz pod koniec procedury docytoplazmatycznego wstrzyknięcia plemnika (ICSI) (około 40-42 godzin po podaniu hCG). Zapłodnienie będzie oceniane 16-19 godzin po inseminacji. Zarodki zostaną przeniesione do pożywek wzrostowych i hodowane zgodnie ze standardowymi protokołami.

Pacjenci wrócą 12 godzin po wyzwoleniu (T+1), po pobraniu oocytów (T+2) i 5 dni po wyzwoleniu (T+5), aby ocenić poziomy estradiolu, progesteronu, hCG, FSH, LH i śródbłonka naczyń w surowicy czynnik wzrostu (VEGF), odpowiednio, na podstawie dnia wizyty w ramach badania.

Aby ocenić częstość występowania OHSS, pacjenci będą oceniani obiektywnie na podstawie zmiany obwodu brzucha oraz subiektywnie na podstawie symptomatologii klinicznej opartej na objawach wzdęcia u pacjenta.

Przed rozpoczęciem stymulacji obwód brzucha (C) i masa ciała (BW) zostaną również zmierzone w centymetrach podczas podstawowej wizyty USG (C bazowa, BW bazowa). Pięć dni po pobraniu komórki jajowej ponownie mierzy się obwód brzucha i masę ciała w centymetrach (stymulacja C, stymulacja BW). Różnica w obwodzie brzucha i masie ciała zostanie obliczona w następujący sposób: C linia podstawowa - C stymulowane = CΔ.; Linia podstawowa BW - BW stymulowana = BWΔ.

Objawy kliniczne pacjenta zostaną ocenione na podstawie oceny wzdęcia zgłaszanej przez każdego pacjenta przed podaniem zastrzyku spustowego, a następnie zostaną określone 5 dni po pobraniu komórki jajowej. Nakłucie żyły zostanie również wykonane do badań hormonalnych 5 dni po pobraniu komórki jajowej.

Pacjenci, u których zdiagnozowano OHSS, będą kierowani przez lekarza zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Rejestrowana będzie liczba wizyt kontrolnych w klinice i hospitalizacji w następstwie objawów OHSS.