Administración de hormona foliculoestimulante (FSH) y gonadotropina coriónica humana (hCG) en dosis bajas para la madurez de los ovocitos mientras se reduce la exposición de hCG en ciclos de fecundación in vitro (FIV)

La tasa de éxito de la tecnología de reproducción asistida (ART) ha aumentado drásticamente debido a las mejoras en el cultivo de embriones, las condiciones de laboratorio y la optimización de diferentes protocolos de estimulación ovárica. Datos recientes muestran que si no se administra hCG para la maduración de los ovocitos, el SHO grave es muy raro. Sin embargo, con los ciclos de agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), se requiere hCG. Estudios previos han revelado que una dosis más pequeña de hCG utilizada para desencadenar la ovulación en comparación con la dosis estándar puede tener el mismo efecto en la inducción de la maduración final del ovocito y posiblemente puede reducir el riesgo de SHO. Sin embargo, no se conoce la dosis mínima requerida de hCG para mantener las tasas máximas de éxito de la FIV, ya que no se ha estudiado adecuadamente en ensayos controlados aleatorios. Curiosamente, nuestro estudio controlado aleatorizado anterior reveló que la administración concomitante de FSH y hCG (10 000 UI), un proceso más fisiológico, mejoró la competencia de desarrollo de los ovocitos. En ese estudio, no hubo OHSS en el grupo que recibió el co-desencadenante de FSH. Un estudio posterior realizó un ensayo aleatorizado para determinar si el co-desencadenante de FSH reducía la incidencia de SHO y descubrió que puede prevenir el SHO. Además, nuestra propia experiencia clínica (datos no publicados) revela que la administración de 1500 UI de hCG más 450 UI de FSH es suficiente para promover una adecuada (es decir, no inferior) la maduración de los ovocitos sin aumentar el riesgo de desarrollar SHO en pacientes de alto riesgo. Teniendo en cuenta estos hallazgos, proponemos una modificación adicional del desencadenante de la ovulación con una menor exposición a la hCG. Nuestro objetivo es determinar si la administración concomitante de FSH con una dosis reducida de hCG frente a una dosis estándar de hCG sola para la ovulación promoverá una adecuada maduración y calidad de los ovocitos, al mismo tiempo que disminuirá el riesgo de SHO. Se cree que la dosis de FSH seleccionada de 450 UI es paralela al aumento fisiológico de FSH observado en un ciclo natural. Hemos elegido 1.500 UI como la dosis baja designada de hCG en base a estudios previos que muestran que incluso dosis de hCG tan bajas como 2.000 UI permiten que los ovocitos maduren, así como nuestra propia experiencia clínica que ha demostrado una madurez adecuada de los ovocitos y fertilización en pacientes elegidas para recibir 1.500 UI de hCG, por riesgo de SHO.

Los participantes del estudio serán reclutados de la Clínica de Infertilidad y Endocrinología Reproductiva del Centro de Salud Reproductiva de la Universidad de California en San Francisco. A las parejas que se sometan a FIV se les ofrecerá participar en el estudio.

Aproximadamente 100 sujetos serán aleatorizados en el momento de la inscripción para recibir la dosis estándar de hCG sola o la dosis baja de hCG (1500 UI) + FSH (450 UI) para que el coordinador de investigación active la maduración de los ovocitos. Habrá alrededor de 50 sujetos en cada brazo de estudio.

Cada sujeto se someterá a un protocolo estándar de estimulación de FIV elegido por su médico de cabecera. Las participantes del estudio recibirán una jeringa (preparada por el coordinador de la investigación) el día del desencadenante de la ovulación que contiene la dosis estándar de hCG o la dosis baja de hCG + FSH según la aleatorización. Los sujetos se activarán con lo siguiente:

1. Brazo de control: Dosis estándar de hCG (10.000 o 5.000 UI) o
2. Brazo experimental: hCG 1.500 UI SQ + FSH 450 UI SQ.

Para el brazo de control, la dosis estándar de hCG se administrará en función del nivel de estradiol (E2). Si el nivel de E2 es inferior a 3500 pg/ml, activaremos con 10 000 UI de hCG. Si el nivel de E2 es superior a 3500 pg/ml pero inferior a 5000 pg/ml, activaremos con 5000 UI.

Intervenciones para prevenir el SHO en pacientes de alto riesgo:

Cualquier paciente en cualquiera de los brazos con un nivel sérico de E2 >5000 pg/ml en el día de la administración desencadenante esperada será excluido del estudio. Estos pacientes serán evaluados individualmente por su médico de cabecera. Su médico de atención primaria decidirá la opción desencadenante más segura en función del riesgo de OHSS del paciente. A partir de nuestra propia experiencia clínica, esperamos que se excluyan 5000 pg/ml.

Las inyecciones desencadenantes de hCG y FSH para cada paciente serán preparadas por un médico no cegado el mismo día en que el paciente administrará los medicamentos. Los sujetos se autoadministrarán el desencadenante de la ovulación en el momento designado por el médico de atención primaria.

La recuperación de los ovocitos se realizará 36 horas después del desencadenante de la maduración de los ovocitos. Todas las extracciones de óvulos se realizarán mediante ultrasonido transvaginal y la guía de aguja asociada de la manera estándar. Tanto el médico como el personal del laboratorio estarán cegados al estudio. Se aspirarán todos los folículos visibles. Se aspirará el primer folículo de cada ovario en cada paciente y el sistema (aguja y tubería) se lavará en un tubo separado antes de aspirar los folículos restantes para que se pueda establecer una correlación directa del tamaño folicular con la recuperación de la maduración del ovocito y el desarrollo del embrión. evaluada por separado. Además, el líquido folicular del primer aspirado se recolectará para futuros ensayos hormonales. La extracción de ovocitos se realizará según el protocolo estándar. Se registrará el estado de maduración de los ovocitos en el momento de la extracción (aproximadamente 38 a 40 horas después de la administración de hCG) y al final del procedimiento de inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) (aproximadamente 40 a 42 horas después de la administración de hCG). La fertilización se evaluará 16-19 horas después de la inseminación. Los embriones se transferirán a medios de crecimiento y se cultivarán con protocolos estándar.

Los sujetos volverán 12 horas después de la activación (T+1), en la recuperación de ovocitos (T+2) y 5 días después de la activación (T+5) para evaluar los niveles séricos de estradiol, progesterona, hCG, FSH, LH y endotelio vascular. factor de crecimiento (VEGF), según corresponda, según el día de la visita del estudio.

Para evaluar la incidencia de SHO, los pacientes serán evaluados objetivamente por un cambio en la circunferencia abdominal así como subjetivamente por la sintomatología clínica basada en los síntomas de hinchazón del paciente.

Antes de comenzar la estimulación, la circunferencia abdominal (C) y el peso corporal (BW) también se medirán en centímetros en la visita de ultrasonido de referencia (línea base C, línea base BW). Cinco días después de la extracción de los ovocitos, la circunferencia abdominal y el peso corporal se medirán nuevamente en centímetros (estimulación C, estimulación BW). La diferencia en la circunferencia abdominal y el peso corporal se calculará de la siguiente manera: C línea base - C estimulada = C \Delta .; BW línea base - BW estimulado = BWΔ.

Los síntomas clínicos de la paciente se evaluarán en función de una puntuación de hinchazón informada por cada paciente antes de que se administre la inyección desencadenante y luego, 5 días después, se determinará la recuperación de los ovocitos. También se obtendrá una venopunción para análisis hormonales 5 días después de la extracción de ovocitos.

Los pacientes diagnosticados con OHSS serán tratados por un médico según lo indicado clínicamente. Se registrará el número de visitas clínicas de seguimiento y hospitalizaciones secundarias a síntomas de SHO.