Administração de Hormônio Folículo Estimulante (FSH) e Gonadotrofina Coriônica Humana de Baixa Dose (hCG) para a Maturidade Oocitária Enquanto Diminui a Exposição de hCG em Ciclos de Fertilização In Vitro (FIV)

A taxa de sucesso da tecnologia de reprodução assistida (ART) aumentou dramaticamente devido às melhorias na cultura de embriões, condições de laboratório e otimização de diferentes protocolos de estimulação ovariana. Dados recentes mostram que, se o hCG não for administrado para a maturação oocitária, a OHSS grave é muito rara. No entanto, com ciclos agonistas do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH), hCG é necessária. Estudos anteriores revelaram que uma dose menor de hCG usada para desencadear a ovulação versus a dose padrão pode ter o mesmo efeito na indução da maturação final do oócito e possivelmente reduzir o risco de OHSS. No entanto, a dose mínima necessária de hCG para manter as taxas máximas de sucesso da fertilização in vitro não é conhecida, pois não foi adequadamente estudada em ensaios clínicos randomizados. Curiosamente, nosso estudo randomizado controlado anterior revelou que a administração concomitante de FSH e hCG (10.000 UI), um processo mais fisiológico, melhorou a competência oocitária de desenvolvimento. Nesse estudo, não houve SHO no grupo que recebeu o co-trigger FSH. Um estudo subsequente realizou um estudo randomizado para determinar se o co-desencadeador FSH reduzia a incidência de OHSS e descobriu que isso pode prevenir a OHSS. Além disso, nossa própria experiência clínica (dados não publicados) revela que a administração de 1.500 UI de hCG mais 450 UI de FSH co-desencadeador é suficiente para promover adequada (i.e. não inferior) maturação oocitária sem aumentar o risco de desenvolver OHSS em pacientes de alto risco. Dados esses achados, propomos uma modificação adicional do gatilho da ovulação com diminuição da exposição ao hCG. Nosso objetivo é determinar se a administração concomitante de FSH com uma dose reduzida de hCG versus uma dose padrão de hCG sozinha para a ovulação promoverá maturação e qualidade oocitária adequada, enquanto diminui o risco de OHSS. Acredita-se que a dose selecionada de FSH de 450 UI seja paralela ao pico fisiológico de FSH observado em um ciclo natural. Escolhemos 1.500 UI como a dose baixa designada de hCG com base em estudos anteriores que mostram que mesmo doses de hCG tão baixas quanto 2.000 UI permitem que os oócitos sofram maturação, bem como nossa própria experiência clínica que demonstrou maturidade oocitária e fertilização adequadas em pacientes escolhidas para receber 1.500 UI de hCG, devido ao risco de OHSS.

Os participantes do estudo serão recrutados na Clínica de Endocrinologia e Infertilidade Reprodutiva da Universidade da Califórnia em San Francisco Center for Reproductive Health. Casais submetidos a fertilização in vitro serão convidados a participar do estudo.

Aproximadamente 100 indivíduos serão randomizados no momento da inscrição para receber a dose padrão de hCG sozinho ou dose baixa de hCG (1.500 UI) + FSH (450 UI) para maturação oocitária desencadeada pelo coordenador da pesquisa. Haverá cerca de 50 indivíduos em cada braço do estudo.

Cada sujeito será submetido a um protocolo de estimulação de fertilização in vitro padrão escolhido por seu médico principal. As participantes do estudo receberão uma seringa (preparada pelo coordenador da pesquisa) no dia do gatilho da ovulação contendo a dose padrão de hCG ou baixa dose de hCG + FSH de acordo com a randomização. Os assuntos serão acionados com o seguinte:

1. Braço de controle: Dose padrão de hCG (10.000 ou 5.000 UI) ou
2. Braço experimental: hCG 1.500 UI SQ + FSH 450 UI SQ.

Para o braço de controle, a dose padrão de hCG será dada com base no nível de estradiol (E2). Se o nível de E2 for inferior a 3.500 pg/ml, acionaremos 10.000 UI de hCG. Se o nível de E2 for superior a 3.500 pg/ml, mas inferior a 5.000 pg/ml, acionaremos com 5.000 UI.

Intervenções para prevenir SHO em pacientes de alto risco:

Quaisquer pacientes em qualquer um dos braços com um nível sérico de E2 >5.000 pg/ml no dia da administração inicial esperada serão excluídos do estudo. Esses pacientes serão avaliados individualmente por seu médico assistente. Seu médico principal decidirá a opção de gatilho mais segura com base no risco de OHSS do paciente. Pela nossa própria experiência clínica, esperamos que 5.000 pg/ml sejam excluídos.

As injeções de hCG e FSH para cada paciente serão preparadas por um médico não cego no mesmo dia em que o paciente administrará os medicamentos. Os sujeitos irão auto-administrar o gatilho de ovulação no horário designado pelo médico principal.

A captação oocitária será realizada 36 horas após o início da maturação oocitária. Todas as coletas de óvulos serão realizadas usando ultrassom transvaginal e o guia de agulha associado da maneira padrão. Tanto o médico quanto o pessoal do laboratório estarão cegos para o estudo. Todos os folículos visíveis serão aspirados. O primeiro folículo de cada ovário em cada paciente será aspirado e o sistema (agulha e tubo) será lavado em um tubo separado antes de aspirar os folículos restantes, de modo que a correlação direta do tamanho folicular com a maturação da recuperação do oócito e o desenvolvimento do embrião possa ser avaliados separadamente. Além disso, o fluido folicular do primeiro aspirado será coletado para futuros ensaios hormonais. A remoção de oócitos será realizada de acordo com o protocolo padrão. O status da maturação do oócito no momento da remoção (aproximadamente 38-40 horas após a administração de hCG) e no final do procedimento de injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) (aproximadamente 40-42 horas após a administração de hCG) será registrado. A fertilização será avaliada 16-19 horas após a inseminação. Os embriões serão transferidos para meios de crescimento e cultivados com protocolos padrão.

Os indivíduos retornarão 12 horas após o gatilho (T+1), na recuperação do oócito (T+2) e 5 dias após o gatilho (T+5) para avaliar os níveis séricos de estradiol, progesterona, hCG, FSH, LH e endotelial vascular fator de crescimento (VEGF), conforme apropriado, com base no dia da visita do estudo.

Para avaliar a incidência de OHSS, os pacientes serão avaliados objetivamente por uma mudança na circunferência abdominal, bem como subjetivamente pela sintomatologia clínica baseada nos sintomas de inchaço do paciente.

Antes de iniciar a estimulação, a circunferência abdominal (C) e o peso corporal (BW) também serão medidos em centímetros na consulta de ultrassom basal (C basal, BW basal). Cinco dias após a coleta dos oócitos, a circunferência abdominal e o peso corporal serão novamente medidos em centímetros (C estimulado, BW estimulado). A diferença da circunferência abdominal e do peso corporal será calculada da seguinte forma: C basal - C estimulado = CΔ.; BW basal - BW estimulado = BWΔ.

Os sintomas clínicos do paciente serão avaliados com base em uma pontuação de inchaço relatada por cada paciente antes da injeção de gatilho ser administrada e, em seguida, 5 dias após a recuperação do oócito será determinada. Uma punção venosa também será obtida para dosagens hormonais 5 dias após a coleta do oócito.

Os pacientes diagnosticados com OHSS serão tratados por um médico conforme indicação clínica. O número de visitas clínicas de acompanhamento e hospitalizações secundárias a sintomas de OHSS serão registrados.