Verabreichung von Follikel-stimulierendem Hormon (FSH) und niedrig dosiertem humanem Choriongonadotropin (hCG) für die Oozytenreife bei gleichzeitiger Verringerung der hCG-Exposition in In-vitro-Fertilisationszyklen (IVF).

Die Erfolgsrate der assistierten Reproduktionstechnologie (ART) hat sich aufgrund der Verbesserungen der Embryokultur, der Laborbedingungen und der Optimierung verschiedener Protokolle zur Stimulation der Eierstöcke dramatisch erhöht. Neuere Daten zeigen, dass ein schweres OHSS sehr selten ist, wenn hCG nicht zur Oozytenreifung verabreicht wird. Bei Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten-Zyklen ist jedoch hCG erforderlich. Frühere Studien haben gezeigt, dass eine geringere hCG-Dosis zur Auslösung des Eisprungs im Vergleich zur Standarddosis die gleiche Wirkung auf die Induktion der endgültigen Oozytenreifung haben und möglicherweise das Risiko eines OHSS verringern kann. Die Mindestdosis von hCG, die erforderlich ist, um die maximalen Erfolgsraten der IVF aufrechtzuerhalten, ist jedoch nicht bekannt, da sie in randomisierten kontrollierten Studien nicht ausreichend untersucht wurde. Interessanterweise zeigte unsere vorherige randomisierte kontrollierte Studie, dass die gleichzeitige Verabreichung von FSH und hCG (10.000 IE), ein eher physiologischer Prozess, die Entwicklungsfähigkeit der Oozyten verbesserte. In dieser Studie gab es kein OHSS in der Gruppe, die den FSH-Co-Trigger erhielt. Eine nachfolgende Studie führte eine randomisierte Studie durch, um festzustellen, ob der FSH-Co-Trigger die Inzidenz von OHSS verringerte, und fand heraus, dass er OHSS verhindern kann. Darüber hinaus zeigt unsere eigene klinische Erfahrung (unveröffentlichte Daten), dass die Verabreichung von 1.500 IE hCG plus 450 IE FSH als Co-Trigger ausreicht, um eine angemessene (d. h. nicht minderwertiger) Oozytenreifung, ohne das Risiko für die Entwicklung eines OHSS bei Hochrisikopatientinnen zu erhöhen. Angesichts dieser Ergebnisse schlagen wir eine weitere Modifikation des Ovulationsauslösers mit verringerter hCG-Exposition vor. Unser Ziel ist es festzustellen, ob die gleichzeitige Verabreichung von FSH mit einer verringerten hCG-Dosis im Vergleich zu einer Standarddosis hCG allein für den Eisprung eine angemessene Oozytenreifung und -qualität fördert und gleichzeitig das Risiko eines OHSS verringert. Es wird angenommen, dass die gewählte FSH-Dosis von 450 IE dem physiologischen FSH-Anstieg entspricht, der in einem natürlichen Zyklus beobachtet wird. Wir haben 1.500 IE als designierte niedrige hCG-Dosis gewählt, basierend auf früheren Studien, die zeigen, dass selbst so niedrige hCG-Dosen wie 2.000 IE eine Reifung der Eizellen ermöglichen, sowie auf unserer eigenen klinischen Erfahrung, die eine angemessene Oozytenreife und Befruchtung bei ausgewählten Patientinnen gezeigt hat aufgrund des OHSS-Risikos 1.500 IE hCG erhalten.

Die Studienteilnehmer werden von der Reproductive Endocrinology and Infertility Clinic der University of California im San Francisco Center for Reproductive Health rekrutiert. Paaren, die sich einer IVF unterziehen, wird die Teilnahme an der Studie angeboten.

Ungefähr 100 Probanden werden zum Zeitpunkt der Registrierung randomisiert, um entweder die Standarddosis von hCG allein oder eine niedrige Dosis von hCG (1.500 IE) + FSH (450 IE) für den Oozytenreifungsauslöser durch den Forschungskoordinator zu erhalten. Es wird etwa 50 Probanden in jedem Studienarm geben.

Jeder Proband wird einem Standard-IVF-Stimulationsprotokoll unterzogen, das von seinem Hauptarzt ausgewählt wird. Die Studienteilnehmerinnen erhalten am Tag des Ovulationsauslösers eine Spritze (vom Forschungskoordinator vorbereitet), die je nach Randomisierung entweder die Standarddosis hCG oder eine niedrig dosierte hCG + FSH enthält. Die Themen werden wie folgt ausgelöst:

1. Kontrollarm: Standarddosis hCG (10.000 oder 5.000 IE) oder
2. Experimenteller Arm: hCG 1.500 IE SQ + FSH 450 IE SQ.

Für den Kontrollarm wird die hCG-Standarddosis basierend auf dem Östradiolspiegel (E2) verabreicht. Wenn der E2-Spiegel unter 3.500 pg/ml liegt, lösen wir mit 10.000 IE hCG aus. Wenn der E2-Wert mehr als 3.500 pg/ml, aber weniger als 5.000 pg/ml beträgt, lösen wir mit 5.000 IE aus.

Interventionen zur Vorbeugung von OHSS bei Hochrisikopatienten:

Alle Patienten in beiden Armen mit einem E2-Serumspiegel von > 5.000 pg/ml am Tag der erwarteten Auslöseverabreichung werden von der Studie ausgeschlossen. Diese Patienten werden individuell von ihrem Hausarzt untersucht. Ihr Hausarzt entscheidet anhand des OHSS-Risikos des Patienten über die sicherste Triggeroption. Aus unserer eigenen klinischen Erfahrung erwarten wir, dass 5.000 pg/ml ausgeschlossen werden.

Die hCG- und FSH-Triggerschüsse für jeden Patienten werden von einem unverblindeten Arzt am selben Tag vorbereitet, an dem der Patient die Medikamente verabreicht. Die Probanden verabreichen sich den Ovulationsauslöser zu der vom Hausarzt vorgegebenen Zeit selbst.

Die Eizellentnahme wird 36 Stunden nach dem Eizellreifungsauslöser durchgeführt. Alle Eizellentnahmen werden standardmäßig mit transvaginalem Ultraschall und der zugehörigen Nadelführung durchgeführt. Sowohl der Arzt als auch das Laborpersonal sind gegenüber der Studie verblindet. Alle sichtbaren Follikel werden abgesaugt. Der erste Follikel aus jedem Eierstock wird bei jeder Patientin abgesaugt und das System (Nadel und Schlauch) wird in ein separates Röhrchen gespült, bevor die restlichen Follikel abgesaugt werden, sodass eine direkte Korrelation zwischen der Follikelgröße und der Reifung der Oozytenregeneration und der Embryonalentwicklung besteht getrennt bewertet. Zusätzlich wird die Follikelflüssigkeit aus dem ersten Aspirat für zukünftige Hormontests gesammelt. Das Oozytenstripping wird nach dem Standardprotokoll durchgeführt. Der Status der Oozytenreifung zum Zeitpunkt des Strippens (ca. 38-40 Stunden nach der hCG-Verabreichung) und am Ende des Verfahrens der intrazytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI) (ca. 40-42 Stunden nach der hCG-Verabreichung) wird aufgezeichnet. Die Befruchtung wird 16-19 Stunden nach der Besamung beurteilt. Die Embryonen werden auf Wachstumsmedien übertragen und mit Standardprotokollen kultiviert.

Die Probanden werden 12 Stunden nach dem Trigger (T+1), bei der Oozytenentnahme (T+2) und 5 Tage nach dem Trigger (T+5) zurückkehren, um die Serumspiegel von Östradiol, Progesteron, hCG, FSH, LH und vaskulärem Endothel zu bestimmen Wachstumsfaktor (VEGF), je nach Bedarf, basierend auf dem Tag des Studienbesuchs.

Um die Inzidenz von OHSS zu beurteilen, werden die Patienten objektiv anhand einer Veränderung des Bauchumfangs sowie subjektiv anhand der klinischen Symptomatologie auf der Grundlage der Blähungssymptome des Patienten bewertet.

Vor Beginn der Stimulation werden außerdem der Bauchumfang (C) und das Körpergewicht (BW) in Zentimetern bei der Baseline-Ultraschallvisite gemessen (C-Baseline, BW-Baseline). Fünf Tage nach der Eizellentnahme werden erneut der Bauchumfang und das Körpergewicht in Zentimetern gemessen (C stimuliert, BW stimuliert). Die Differenz des Bauchumfangs und des Körpergewichts wird wie folgt berechnet: C Basislinie – C stimuliert = CΔ.; BW-Basislinie – BW stimuliert = BWΔ.

Die klinischen Symptome der Patientin werden basierend auf einem Blähungsscore bewertet, der von jeder Patientin vor der Verabreichung des Trigger-Schusses gemeldet wird, und dann 5 Tage nach der Oozytenentnahme bestimmt. 5 Tage nach der Oozytenentnahme wird auch eine Venenpunktion für Hormontests durchgeführt.

Patienten, bei denen OHSS diagnostiziert wurde, werden nach klinischer Indikation von einem Arzt behandelt. Die Anzahl der Folgebesuche in Kliniken und Krankenhauseinweisungen aufgrund von OHSS-Symptomen wird aufgezeichnet.