Somministrazione di ormone follicolo-stimolante (FSH) e gonadotropina corionica umana a basso dosaggio (hCG) per la maturità degli ovociti riducendo l'esposizione all'hCG nei cicli di fecondazione in vitro (IVF)

Il tasso di successo della tecnologia di riproduzione assistita (ART) è notevolmente aumentato grazie ai miglioramenti nella coltura degli embrioni, nelle condizioni di laboratorio e nell'ottimizzazione dei diversi protocolli di stimolazione ovarica. Dati recenti mostrano che se l'hCG non viene somministrato per la maturazione degli ovociti, l'OHSS grave è molto raro. Tuttavia, con i cicli agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), è richiesto l'hCG. Precedenti studi hanno rivelato che una dose minore di hCG utilizzata per innescare l'ovulazione rispetto alla dose standard può avere lo stesso effetto sull'induzione della maturazione finale degli ovociti e può possibilmente ridurre il rischio di OHSS. Tuttavia, la dose minima richiesta di hCG per mantenere i massimi tassi di successo della fecondazione in vitro non è nota in quanto non è stata adeguatamente studiata in studi randomizzati controllati. È interessante notare che il nostro precedente studio controllato randomizzato ha rivelato che la somministrazione concomitante di FSH e hCG (10.000 UI), un processo più fisiologico, ha migliorato la competenza dello sviluppo degli ovociti. In quello studio, non c'era OHSS nel gruppo che ha ricevuto il co-trigger FSH. Uno studio successivo ha eseguito uno studio randomizzato per determinare se il co-trigger di FSH ha ridotto l'incidenza di OHSS e ha scoperto che potrebbe prevenire l'OHSS. Inoltre, la nostra esperienza clinica (dati non pubblicati) rivela che la somministrazione di 1.500 UI di hCG più 450 UI di co-trigger di FSH è sufficiente per promuovere un'adeguata (ad es. non inferiore) maturazione degli ovociti senza aumentare il rischio di sviluppare OHSS in pazienti ad alto rischio. Alla luce di questi risultati, proponiamo un'ulteriore modifica del trigger dell'ovulazione con una ridotta esposizione all'hCG. Il nostro obiettivo è determinare se la somministrazione concomitante di FSH con una dose ridotta di hCG rispetto a una dose standard di solo hCG per l'ovulazione promuoverà un'adeguata maturazione e qualità degli ovociti, riducendo al contempo il rischio di OHSS. Si ritiene che la dose selezionata di FSH di 450 UI corrisponda al picco fisiologico di FSH osservato in un ciclo naturale. Abbiamo scelto 1.500 UI come dose bassa designata di hCG sulla base di studi precedenti che dimostrano che anche dosi di hCG a partire da 2.000 UI consentono agli ovociti di maturare così come la nostra esperienza clinica che ha dimostrato un'adeguata maturità e fecondazione degli ovociti in pazienti scelti per ricevere 1.500 UI di hCG, a causa del rischio di OHSS.

I partecipanti allo studio saranno reclutati dalla Reproductive Endocrinology and Infertility Clinic presso l'Università della California presso il San Francisco Center for Reproductive Health. Alle coppie sottoposte a fecondazione in vitro verrà offerta la partecipazione allo studio.

Circa 100 soggetti saranno randomizzati al momento dell'arruolamento per ricevere la dose standard di hCG da solo o una dose bassa di hCG (1.500 UI) + FSH (450 UI) per il trigger di maturazione degli ovociti da parte del coordinatore della ricerca. Ci saranno circa 50 soggetti in ogni braccio di studio.

Ogni soggetto sarà sottoposto a un protocollo standard di stimolazione della fecondazione in vitro scelto dal proprio medico di base. I partecipanti allo studio riceveranno una siringa (preparata dal coordinatore della ricerca) il giorno del trigger dell'ovulazione contenente la dose standard di hCG o una dose bassa di hCG + FSH in base alla randomizzazione. I soggetti saranno attivati ​​con quanto segue:

1. Braccio di controllo: dose standard di hCG (10.000 o 5.000 UI) o
2. Braccio sperimentale: hCG 1.500 UI SQ + FSH 450 UI SQ.

Per il braccio di controllo, verrà somministrata la dose standard di hCG in base al livello di estradiolo (E2). Se il livello di E2 è inferiore a 3.500 pg/ml, eseguiremo il trigger con 10.000 UI di hCG. Se il livello di E2 è superiore a 3.500 pg/ml ma inferiore a 5.000 pg/ml, attiveremo il trigger con 5.000 UI.

Interventi per prevenire l'OHSS nei pazienti ad alto rischio:

Tutti i pazienti in entrambi i bracci con un livello sierico di E2 > 5.000 pg/ml nel giorno della prevista somministrazione del trigger saranno esclusi dallo studio. Questi pazienti saranno valutati individualmente dal loro medico di base. Il medico di base deciderà l'opzione di innesco più sicura in base al rischio di OHSS del paziente. Dalla nostra esperienza clinica, ci aspettiamo che 5.000 pg/ml vengano esclusi.

Le iniezioni di hCG e FSH per ciascun paziente saranno preparate da un medico non cieco lo stesso giorno in cui il paziente somministrerà i farmaci. I soggetti autogestiranno il trigger dell'ovulazione all'ora designata dal medico primario.

Il prelievo degli ovociti verrà eseguito 36 ore dopo il trigger di maturazione degli ovociti. Tutti i prelievi di ovuli verranno eseguiti utilizzando l'ecografia transvaginale e la guida dell'ago associata nel modo standard. Sia il medico che il personale di laboratorio saranno all'oscuro dello studio. Tutti i follicoli visibili saranno aspirati. Il primo follicolo da ciascuna ovaia su ogni paziente verrà aspirato e il sistema (ago e tubo) verrà lavato in un tubo separato prima di aspirare i follicoli rimanenti in modo che la correlazione diretta della dimensione follicolare con la maturazione del recupero degli ovociti e lo sviluppo dell'embrione possa essere valutato separatamente. Inoltre, il liquido follicolare del primo aspirato verrà raccolto per futuri test ormonali. Lo stripping degli ovociti verrà eseguito secondo il protocollo standard. Verrà registrato lo stato di maturazione degli ovociti al momento dello stripping (circa 38-40 ore dopo la somministrazione di hCG) e al termine della procedura di iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi (ICSI) (circa 40-42 ore dopo la somministrazione di hCG). La fecondazione sarà valutata 16-19 ore dopo l'inseminazione. Gli embrioni saranno trasferiti in terreni di crescita e coltivati ​​con protocolli standard.

I soggetti torneranno 12 ore dopo il trigger (T+1), al prelievo degli ovociti (T+2) e 5 giorni dopo il trigger (T+5) per valutare i livelli sierici di estradiolo, progesterone, hCG, FSH, LH e endoteliale vascolare fattore di crescita (VEGF), a seconda dei casi, in base al giorno della visita dello studio.

Per valutare l'incidenza di OHSS, i pazienti saranno valutati oggettivamente da un cambiamento nella circonferenza addominale e soggettivamente dalla sintomatologia clinica basata sui sintomi di gonfiore del paziente.

Prima di iniziare la stimolazione, verranno misurati in centimetri anche la circonferenza addominale (C) e il peso corporeo (BW) alla visita ecografica di base (C baseline, BW baseline). Cinque giorni dopo il prelievo degli ovociti, la circonferenza addominale e il peso corporeo saranno nuovamente misurati in centimetri (C stimolato, BW stimolato). La differenza della circonferenza addominale e del peso corporeo sarà calcolata come segue: C basale - C stimolato = CΔ.; BW basale - BW stimolato = BWΔ.

I sintomi clinici del paziente saranno valutati sulla base di un punteggio di gonfiore riportato da ciascun paziente prima della somministrazione del trigger shot e quindi 5 giorni dopo il prelievo degli ovociti sarà determinato. Sarà inoltre ottenuta una venopuntura per i dosaggi ormonali 5 giorni dopo il prelievo degli ovociti.

I pazienti con diagnosi di OHSS saranno gestiti da un medico come clinicamente indicato. Verrà registrato il numero di visite cliniche di follow-up e ricoveri secondari a sintomi di OHSS.