Administration d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et de gonadotrophine chorionique humaine (hCG) à faible dose pour la maturité des ovocytes tout en diminuant l'exposition à l'hCG dans les cycles de fécondation in vitro (FIV)

Le taux de réussite de la technologie de procréation assistée (ART) a considérablement augmenté en raison des améliorations de la culture d'embryons, des conditions de laboratoire et de l'optimisation des différents protocoles de stimulation ovarienne. Des données récentes montrent que si l'hCG n'est pas administrée pour la maturation des ovocytes, le SHO sévère est très rare. Cependant, avec les cycles d'agonistes de la gonadolibérine (GnRH), l'hCG est nécessaire. Des études antérieures ont révélé qu'une dose plus faible d'hCG utilisée pour déclencher l'ovulation par rapport à la dose standard peut avoir le même effet sur l'induction de la maturation finale des ovocytes et peut éventuellement réduire le risque de SHO. Cependant, la dose minimale requise d'hCG pour maintenir les taux de réussite maximaux de la FIV n'est pas connue car elle n'a pas été suffisamment étudiée dans des essais contrôlés randomisés. Fait intéressant, notre précédente étude contrôlée randomisée a révélé que l'administration concomitante de FSH et d'hCG (10 000 UI), un processus plus physiologique, améliorait la compétence développementale des ovocytes. Dans cette étude, il n'y avait pas de SHO dans le groupe ayant reçu le co-déclencheur FSH. Une étude ultérieure a réalisé un essai randomisé pour déterminer si le co-déclencheur de la FSH réduisait l'incidence du SHO et a constaté qu'il pouvait prévenir le SHO. De plus, notre propre expérience clinique (données non publiées) révèle que l'administration de 1 500 UI d'hCG plus 450 UI de co-déclencheur de FSH est suffisante pour favoriser un traitement adéquat (c.-à-d. maturation ovocytaire non inférieure) tout en n'augmentant pas le risque de développer un SHO chez les patientes à haut risque. Compte tenu de ces résultats, nous proposons une autre modification du déclencheur de l'ovulation avec une diminution de l'exposition à l'hCG. Notre objectif est de déterminer si l'administration concomitante de FSH avec une dose réduite d'hCG par rapport à une dose standard d'hCG seule pour l'ovulation favorisera une maturation et une qualité adéquates des ovocytes, tout en diminuant le risque de SHO. On pense que la dose de FSH sélectionnée de 450 UI est parallèle à la poussée physiologique de FSH observée dans un cycle naturel. Nous avons choisi 1 500 UI comme faible dose d'hCG désignée sur la base d'études antérieures montrant que même des doses d'hCG aussi faibles que 2 000 UI permettent aux ovocytes de subir une maturation ainsi que notre propre expérience clinique qui a démontré une maturité et une fécondation adéquates des ovocytes chez les patients choisis pour recevoir 1 500 UI d'hCG, en raison du risque de SHO.

Les participants à l'étude seront recrutés à la Clinique d'endocrinologie reproductive et d'infertilité de l'Université de Californie au Centre de santé reproductive de San Francisco. Les couples subissant une FIV se verront proposer de participer à l'étude.

Environ 100 sujets seront randomisés au moment de l'inscription pour recevoir soit la dose standard d'hCG seule, soit une faible dose d'hCG (1 500 UI) + FSH (450 UI) pour le déclenchement de la maturation des ovocytes par le coordinateur de la recherche. Il y aura environ 50 sujets dans chaque groupe d'étude.

Chaque sujet subira un protocole de stimulation FIV standard choisi par son médecin traitant. Les participants à l'étude recevront une seringue (préparée par le coordinateur de la recherche) le jour du déclenchement de l'ovulation contenant soit la dose standard d'hCG, soit une faible dose d'hCG + FSH selon la randomisation. Les sujets seront déclenchés avec ce qui suit :

1. Groupe témoin : Dose standard d'hCG (10 000 ou 5 000 UI) ou
2. Bras expérimental : hCG 1 500 UI SQ + FSH 450 UI SQ.

Pour le groupe témoin, la dose standard d'hCG sera administrée en fonction du taux d'œstradiol (E2). Si le niveau d'E2 est inférieur à 3 500 pg/ml, nous déclencherons avec 10 000 UI d'hCG. Si le niveau d'E2 est supérieur à 3 500 pg/ml mais inférieur à 5 000 pg/ml, nous déclencherons avec 5 000 UI.

Interventions pour prévenir le SHO chez les patients à haut risque :

Tous les patients dans l'un ou l'autre bras avec un taux sérique d'E2> 5 000 pg / ml le jour de l'administration prévue du déclencheur seront exclus de l'étude. Ces patients seront évalués individuellement par leur médecin traitant. Leur médecin traitant décidera de l'option de déclenchement la plus sûre en fonction du risque de SHO du patient. D'après notre propre expérience clinique, nous nous attendons à ce que 5 000 pg/ml soient exclus.

Les injections de déclenchement de hCG et de FSH pour chaque patient seront préparées par un médecin non aveugle le jour même où le patient administrera les médicaments. Les sujets s'auto-administreront le déclencheur d'ovulation à l'heure désignée donnée par le médecin traitant.

Le prélèvement d'ovocytes sera effectué 36 heures après le déclenchement de la maturation des ovocytes. Toutes les extractions d'ovules seront effectuées à l'aide d'une échographie transvaginale et du guide-aiguille associé de la manière standard. Le médecin et le personnel du laboratoire ne seront pas informés de l'étude. Tous les follicules visibles seront aspirés. Le premier follicule de chaque ovaire sur chaque patient sera aspiré et le système (aiguille et tubulure) sera rincé dans un tube séparé avant d'aspirer les follicules restants afin que la corrélation directe de la taille folliculaire avec la maturation de la récupération des ovocytes et le développement de l'embryon puisse être évalué séparément. De plus, le liquide folliculaire de la première aspiration sera collecté pour de futurs dosages hormonaux. Le stripping des ovocytes sera effectué selon le protocole standard. L'état de la maturation des ovocytes au moment du stripping (environ 38 à 40 heures après l'administration d'hCG) et à la fin de la procédure d'injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI) (environ 40 à 42 heures après l'administration d'hCG) sera enregistré. La fécondation sera évaluée 16 à 19 heures après l'insémination. Les embryons seront transférés dans des milieux de croissance et cultivés avec des protocoles standards.

Les sujets reviendront 12 heures après le déclenchement (T + 1), lors de la récupération des ovocytes (T + 2) et 5 jours après le déclenchement (T + 5) pour évaluer les taux sériques d'estradiol, de progestérone, d'hCG, de FSH, de LH et d'endothélium vasculaire facteur de croissance (VEGF), le cas échéant, en fonction du jour de la visite d'étude.

Pour évaluer l'incidence du SHO, les patients seront évalués objectivement par un changement de la circonférence abdominale ainsi que subjectivement par la symptomatologie clinique basée sur les symptômes de ballonnement du patient.

Avant de commencer la stimulation, la circonférence abdominale (C) et le poids corporel (BW) seront également mesurés en centimètres lors de la visite échographique de référence (C de base, BW de base). Cinq jours après le prélèvement d'ovocytes, la circonférence abdominale et le poids corporel seront à nouveau mesurés en centimètres (C stimulé, BW stimulé). La différence de circonférence abdominale et de poids corporel sera calculée comme suit : C de base - C stimulé = CΔ. ; BW ligne de base - BW stimulé = BWΔ.

Les symptômes cliniques du patient seront évalués sur la base d'un score de ballonnement rapporté par chaque patient avant l'administration de la gâchette, puis 5 jours après le prélèvement des ovocytes seront déterminés. Une ponction veineuse sera également obtenue pour les dosages hormonaux 5 jours après le prélèvement des ovocytes.

Les patients diagnostiqués avec le SHO seront pris en charge par un médecin selon les indications cliniques. Le nombre de visites de suivi à la clinique et d'hospitalisations secondaires à des symptômes de SHO sera enregistré.