Psychostimulanty Účinky na funkční konektivitu mozku u mládeže s poruchou pozornosti a hyperaktivitou

Cíl výzkumu:

Zkoumat dynamické vzorce síťové konektivity vyvolané úkolem u pacientů s ADHD před a po IR léčbě methylfenidátem ve srovnání se zdravými kontrolami.

Cíle:

1. Prozkoumat, zda se modely síťové konektivity liší před a po léčbě methylfenidátem.
2. Prozkoumat, zda se modely síťové konektivity liší mezi pacienty s ADHD a zdravými subjekty.

Metody

Subjekty Celkový počet subjektů: 55 let 6-18, nejširší věkové rozpětí pro zastoupení dětské populace bez předškoláků. Design zkřížené studie této studie je nejvhodnější pro široký věkový rozsah studované populace. Předškoláci nebudou zahrnuti z důvodu nekompatibility počítačových neurokognitivních úloh.

35 dětí a dospívajících pacientů podstupujících diagnostiku a léčbu ADHD pomocí počítačových kognitivních úloh (např. CPT) s a bez léčby methylfenidátem.

Bude přijato 20 zdravých dětí a dospívajících.

Postup náboru do studia bude následující:

1. Rodiče pacientů s diagnózou ADHD budou osloveni na klinice péče Sheba Medical Center, aby si ověřili, zda se chtějí studie zúčastnit. Je třeba zdůraznit, že léčba a sledování na klinice nebude účastí či neúčastí ve studii ovlivněno.
2. E-mailový a/nebo telefonický kontakt bude zaslán rodičům pacientů s diagnózou ADHD z poradny lékařského centra Sheba. Kontaktováni budou pouze rodiče, kteří předem (a bez ohledu na aktuální studium) potvrdili, že je budou kontaktovat e-mailem a/nebo telefonicky.
3. Během přednášek pro širokou veřejnost vedených výzkumníky na téma ADHD bude výzkum prezentován a nabídnut rodičům dítěte s diagnostikovaným ADHD k účasti ve studii. Všem, kteří projeví zájem o účast jeho syna/dcery ve studii, bude zaslán informační dopis (příloha náboru do studijní skupiny).
4. Nábor účastníků do kontrolní skupiny - oznámení o náboru zdravých dobrovolníků bude zasláno elektronickým médiem a bude doplněno informačním dopisem (příloha náboru do kontrolní skupiny).

Studijní skupina

Děti a dospívající, u kterých se zvažuje léčba methylfenidátem, a proto jsou jako součást jejich léčby odkázáni na počítačové kognitivní úkoly s použitím IR methylfenidátu a bez něj. Nábor bude probíhat od pacientů, kteří byli odesláni na kliniku v dětské nemocnici Edmond and Lilly Safra au nichž byla diagnostikována ADHD. Pacientům léčeným methylfenidátem nebo uvažovaným o léčbě methylfenidatem bude nabídnuto připojení ke studii a budou do studie zařazeni poté, co oni a jejich rodiče podepíší řádné formuláře souhlasu. Bude provedeno klinické hodnocení včetně polokonstruovaného rozhovoru psychiatrem jako součást pravidelného managementu.

Kontrolní skupina Zdravé děti a mladiství budou přijati po podepsání řádného souhlasu jimi a jejich rodiči. Pro nábor kontrolní skupiny proběhne veřejné zveřejnění studie. (např. plakáty uvádějící hlavní studijní cíle, postupy a potřebné charakteristiky předmětů)

Nábor a platba Rodičům subjektů bude zaplaceno pouze jízdné a ztráta času.

Medikace: Subjekty z kontrolní skupiny, které již užívají methylfenidát, budou mít alespoň 2 dny vymytí medikace před dnem hodnocení.

Methylfenidát IR bude podáván v jedné dávce 0,5 mg/kg.

Experimentální design 1. Demografické míry: Obecný demografický dotazník - tj. jméno, pohlaví, věk, země původu, úroveň vzdělání.

2. Neuropsychiatrické hodnocení a hodnocení vedlejších účinků:

1. Na základní relaci bude použita stupnice DuPaul-Berkley ADHD Rating scale – hebrejská verze. (Dupaul GJ 1991)
2. Hebrejská verze plánu pro afektivní poruchy a schizofrenii pro děti školního věku, současnost a život (K-SADS-PL) (Kaufman et al. 1997).
3. Berkleyova stupnice hodnocení nežádoucích účinků (upravená hebrejská verze) bude rodičům podána po methylfenidátu-IR/placebu. (Berkley RA 1988)
4. Dotazníky silných stránek a obtíží (SDQ) – hebrejská verze, budou použity na základní relaci pro kontrolní skupinu. (Goodman R 1997)
5. Klinický globální dojem – stupnice závažnosti (CGI-S) (Guy W, 1976)
6. Klinické vyšetření včetně psychiatrického rozhovoru a posouzení měkkých neurologických příznaků.

3. Postup testování EEG: 64kanálový systém ActiveTwo Biosemi EEG (Biosemi Instrumentations, Amsterdam, Nizozemsko) bude použit k záznamu evokovaných potenciálů souvisejících s úlohou po celé pokožce hlavy. Vzorkovací frekvence při 1024 Hz. Systém ActiveTwo Biosemi EEG umožňuje změny kalibrace, které nejsou nutné pro klinickou léčbu a slouží pouze pro výzkumné účely. Systém ActiveTwo Biosemi EEG se v Izraeli nepoužívá pro ambulantní ani ústavní klinické použití. V této studii budeme používat systém ActiveTwo Biosemi EEG z Weizmannova institutu v lékařském centru Sheba. Subjekty budou pohodlně usazeny na židli a na hlavu jim bude nasazena čepice Biosemi. 64 elektrod na hlavě je umístěno podle mezinárodního systému 10-20. Pro nasazení čepice změříme vzdálenost mezi nosem a nástavcem a vzdálenost mezi dvěma ušima a umístíme čepici tak, aby elektroda Cz byla přesně v polovině vzdálenosti mezi oběma ušima a mezi nosem (průsečík přední kosti a dvou nosních kosti) a inion (vnější týlní hrbolek).

Měření základního EEG: Před kognitivním testováním bude vyžadován záznam základního EEG v délce 5 minut, aby se vytvořila základní síťová mapa mozkové konektivity.

Měření kognitivního EEG: Během kognitivního testování (podrobně níže) bude EEG zaznamenávat neurální odpověď a data budou zpracována offline.

4. Kognitivní úkoly:

1. Trvalá pozornost a kognitivní inhibice The Sustained Attention to Response Task (SART): SART vyžaduje, aby účastníci často reagovali na necílové cíle a zadrželi odpověď na zřídka prezentované cíle. Úkol jednoduše zahrnuje postupnou prezentaci 297 jednotlivých obrázků (33 od každého druhu) prezentovaných během 6 minut. Subjekty odpověděly stisknutím tlačítka na každý obrázek, kromě 33 případů, kdy se objevil určený obrázek (viz obrázek 1). Odezvou vyžadovanou na necílový podnět je jednoduše stisknutí myši/klávesnice a cíle jsou náhodně rozmístěny v sekvenci a nevyskytují se častěji než v průměru 1 z 9 pokusů. V SART jsou proto chyby provize (selhání v zabránění reakce na cíl) nebo „nedostatky akce“ výsledkem krátkých výpadků trvalé pozornosti. V náhodném SART se cíl objevuje náhodně, proto je nezbytná inhibice prepotentu, protože požadavek na inhibici odpovědi je nepředvídatelný. Proto se tento úkol zaměřuje na schopnost vytvářet „správné“ inhibice nevhodných reakcí (Robertson et al., 1997).

   SART má 4 měřitelné podmínky:

   1. Podmínka jít (stisknout, když je potřeba stisknout)
   2. Chyba vynechání (nestiskne se, když je potřeba stisknout)
   3. Stav No-Go (nestiskne se, když je potřeba zdržet se stisknutí)
   4. Chyba provize (stisknutí, když je požadováno zdržet se stisknutí)
2. Pracovní paměť Úloha n-back: Úloha n-back zkoumá řadu klíčových procesů potřebných pro pracovní paměť. Tyto procesy zahrnují on-line monitorování, aktualizaci informací a manipulaci a uchovávání zapamatovaných informací. V úkolu jsou účastníci povinni monitorovat řadu vizuálních podnětů a uvést, kdy je aktuálně prezentovaný podnět stejný jako ten, který byl předložen v n pokusech (n může být 0, 1 nebo 2) dříve. Pro začátek, ve stavu 0-back, musí účastníci reagovat na jeden předem určený cílový obrázek. Ve stavu 1 zpět je cílový obraz reprezentován libovolným obrazem identickým s bezprostředně předcházejícím (tj. jeden pokus zpět). Ve stavu se 2 zadními stranami je cílový obrázek reprezentován libovolným obrázkem identickým s jakýmkoli obrázkem, který byl předložen dva pokusy zpět. Zatížení pracovní paměti se proto pohybuje od 0 do 2 položek.

3. selektivní pozornost a kognitivní inhibice The Stroop color and word Task: (Stroop, 1935) Požadavky Stroopova úkolu je potlačit automatickyjší tendenci číst psané slovo a zároveň provádět méně automatický úkol výběru barvy inkoustu, ve kterém se slovo je napsáno co nejrychleji. Účastníci jsou povinni co nejrychleji identifikovat barvu inkoustu hebrejských slov: červená, modrá, zelená a žlutá v různých barvách (červená, modrá, zelená a žlutá) a stisknout správnou klávesu. Názvy barev budou vytištěny na klávesách na klávesnici (i pro červenou, j pro žlutou, l pro modrou a m pro zelenou). Když účastník stiskne správnou klávesu, zaznamená se reakční doba a objeví se další podnět. Prezentace slovních podnětů bude rozdělena do bloků sestávajících ze čtyř bloků po 16 shodných nebo neshodných (50 % náhodně) barevných slovních podnětů. Maximální trvání stimulu a trvání interstimulu bude 1 300 a 350 msec. Postup úkolu vychází z předchozích studií (Peterson et al. 2009).

   Procedurální design Rodičům dětí odeslaných na kliniku pro diagnostiku a léčbu ADHD bude nabídnuta účast ve studii. Poté, co rodiče a účastník podepíší řádný souhlasný formulář, bude naplánována schůzka k posouzení psychiatrem. Pokud je skutečně stanovena diagnóza ADHD a je doporučena léčba methylfenidátem, děti budou zařazeny do studie. Design léčby bude dvojitě zaslepený, placebem kontrolovaný cross-over. Polovina pacientů dostane nejprve methylfenidát s okamžitým uvolňováním (IR) a poté placebo a polovina dostane nejprve placebo a poté methylfenidát-IR náhodným způsobem. Placebo a methylfenidát-IR pilulky (vzhledově identické) budou umístěny pro každý subjekt ve studijní skupině ve dvou případech označených „A“ a „B“, obsah bude napsán samostatně RA, která rozhodne o pořadí (první placebo nebo první methylfenidát-IR) pomocí hodu mincí a bude odhalena až po závěrečné relaci a poté, co budou vyplněni všichni tazatelé.

   Analýza dat

   Analýza dat bude provedena offline:

   • Předzpracování dat a korekce artefaktů (pomocí EEGLAB):

   Korekce mrknutí očí Čištění pohybu Filtr dat • Analýza diskrétních oblastí (pomocí EEGLAB): Prozkoumejte zprůměrované ERP Použijte t-testy k posouzení, zda se ERP liší v různých podmínkách Poskytněte mapu neurální odezvy na kognitivní úkoly • Síťová analýza (pomocí MATLAB) : Výstavba sítě (tj. uzly, koeficient shluku, malá světovost) Prozkoumat robustnost sítě