BMN 673 (Talazoparib), perorální inhibitor PARP, u lidí se zhoubným karcinomem vaječníků souvisejícím s mutací BRCA1/2, kteří byli dříve léčeni inhibitory PARP

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Recidivující a/nebo metastatický zárodečný karcinom prsu (BRCA) 1/2 mutovaný karcinom vaječníků s progresí na monoterapii inhibitorem poly (ADP-ribóza) polymerázy (PARP) po dosažení odpovědi na tuto PARPi (kompletní odpověď (CR) , částečná odpověď (PR) nebo stabilní onemocnění (SD) větší nebo rovné 4 měsícům)
• Progrese by měla nastat během 2 měsíců bezprostředně před screeningovou návštěvou, bez zasahování protinádorové léčby.
• Pacienti musí být alespoň 4 týdny od poslední dávky předchozího inhibitoru PARP.
• Všichni pacienti musí mít alespoň jednu lézi považovaná za bezpečnou pro biopsii a musí být ochotni podstoupit povinnou základní biopsii. Je výhodné, aby tato léze byla lézí, která progredovala nebo vznikla během předchozí terapie PARP.
• Histopatologická diagnóza rakoviny vaječníků (včetně primárních rakovin pobřišnice a vejcovodů) musí být potvrzena v Laboratory of Pathology, National Cancer Institute (NCI).
• Věk vyšší nebo roven 18 let.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menší nebo rovný 2 (Karnofsky větší nebo rovný 60 %.

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • absolutní počet neutrofilů vyšší nebo rovný 1 500/mcL
  • krevní destičky větší nebo rovné 100 000/mcL
  • celkový bilirubin nižší nebo roven 1,5násobku horní hranice normálu, pokud není znám Gilbertsův syndrom
  • Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza (SGPT) menší nebo roven 3násobku institucionální horní hranice normálu
  • kreatinin < 1,5 násobek horní hranice normálu

NEBO

• naměřená clearance kreatininu >60 ml/min/1,73 m(2) pro pacienty s hladinami sérového kreatininu > 1,5 x horní hranice normy.

• hemoglobin vyšší nebo rovný 10 mg/dl (při absenci transfuze do 24 hodin před podáním).

  • Všichni pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST).
  • Použití raloxifenu pro zdraví kostí je povoleno.
  • Pacienti musí být alespoň 1 týden od poslední dávky doplňkových nebo alternativních léků.
  • Pacienti, kteří podstoupili rozsáhlou operaci, se musí plně zotavit a musí být déle než nebo rovni 4 týdnům po operaci před zařazením do studie.
  • Ženy ve fertilním věku musí před vstupem do studie po dobu trvání studie souhlasit s používáním přiměřené antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence).

účast a po dobu alespoň tří měsíců po poslední dávce experimentální terapie a musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru během 7 dnů před zahájením studie.

• Pacient musí být schopen polykat pilulky.
• Integrální biomarkery: všichni pacienti, kteří jsou způsobilí pro studii kvůli anamnéze pozitivní mutace BRCA1/2, musí poskytnout zdokumentované důkazy o svém stavu škodlivé zárodečné mutace, získané v laboratoři certifikované CLIA (Clinical Laboratory Improvement dodatek), včetně, ale bez omezení na Myriad Genetics před zápisem do studia. Varianty nejisté významnosti (VUS) somatických mutací BRCA1/2 a BRCA1/2 se nepovažují za škodlivé zárodečné mutace BRCA1/2. Vzhledem k dlouhému přijímání testování mutací BRCA 1 a BRCA 2 prostřednictvím Myriad budou přijatelné výsledky Myriad. Pokud je testování na mutaci BRCA 1 a BRCA 2 prováděno jinými organizacemi, je vyžadována zpráva o genetické konzultaci od kvalifikovaného lékaře potvrzující, že laboratorní výsledky ukázaly na zárodečnou linii škodlivou mutaci BRCA 1 nebo BRCA 2 nebo škodlivé přeuspořádání BRCA 1.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Pacienti, kteří podstoupili předchozí léčbu BMN 673 (talazoparib).
• Pacienti se známými mozkovými metastázami diagnostikovanými během 1 roku budou z této klinické studie vyloučeni pro jejich špatnou prognózu a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod. Výjimka: pacienti s mozkovými metastázami diagnostikovanými déle než 1 rok před vstupem do studie mohou být zvažováni, pokud podstoupili sterilizační terapii centrálního nervového systému (CNS) (resekci nebo ozařování) a byli po dobu 1 roku bez progrese CNS.
• Nedostatek zotavení předchozích nežádoucích příhod souvisejících s protinádorovou terapií na stupeň nižší nebo rovný 1 (Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE) v4.03 National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE) v4.03; kromě alopecie). Stabilní perzistentní periferní neuropatie 2. stupně může být povolena podle posouzení případ od případu podle uvážení PI. Vhodné budou pacienti s hypomagnezémií 2. nebo vyššího stupně související s platinou (při náhradě).
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie, klinicky významného gastrointestinálního (GI) krvácení nebo hemoptýzy během 28 dnů před zahájením studie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování studijních požadavků.
• Pacienti s aktivní infekcí nebudou způsobilí, ale mohou se stát způsobilými, jakmile infekce vymizí a uplyne jim alespoň 7 dní od ukončení léčby antibiotiky.
• Další předchozí nebo současná invazivní malignita v posledních 2 letech s výjimkou kurativně léčeného karcinomu děložního hrdla stadia Ia nebo resekovaného karcinomu endometria stadia Ia a neinvazivních nemelanomových karcinomů kůže.
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s BMN 673 (talazoparib). Vhodné jsou HIV pozitivní pacienti, kteří nejsou na kombinované antiretrovirové terapii (cART) a mají počet shluků diferenciace 4 (CD4) > 500.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako BMN 673 (talazoparib)

Pacienti, kteří dostávají jiné výzkumné nebo komerční agenty se záměrem léčit malignitu.

• Pacienti s gastrointestinálními potížemi, které mohou predisponovat k nesnášenlivosti léku nebo ke špatné absorpci léku.
• Použití nazogastrické nebo žaludeční (G)-trubice.