BMN 673 (Talazoparib), en oral PARP-hæmmer, hos mennesker med skadelig BRCA1/2-mutationsassocieret ovariecancer, som har haft tidligere PARP-hæmmerbehandling

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Tilbagevendende og/eller metastatisk kimlinjebrystkræft (BRCA) 1/2 mutationsassocieret ovariecancer, med progression på en poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) hæmmer monoterapi efter opnåelse af et respons på denne PARPi (komplet respons (CR)) , delvis respons (PR) eller stabil sygdom (SD) større end eller lig med 4 mdr.
• Progression skulle være sket inden for de umiddelbare 2 måneder efter tidspunktet for screeningsbesøget, uden mellemliggende anti-cancerterapi.
• Patienterne skal være mindst 4 uger fra den sidste dosis af tidligere PARP-hæmmer.
• Alle patienter skal have mindst én læsion, der anses for sikker til biopsi og være villige til at gennemgå obligatorisk baseline biopsi. Det foretrækkes, at denne læsion er en læsion, der udviklede sig eller opstod under den forudgående PARP-behandling.
• Histopatologisk diagnose af kræft i æggestokkene (herunder primære peritoneal- og æggelederkræft) skal bekræftes i Laboratory of Pathology, National Cancer Institute (NCI).
• Alder større end eller lig med 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus mindre end eller lig med 2 (Karnofsky større end eller lig med 60 %.

• Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • absolut neutrofiltal større end eller lig med 1.500/mcL
  • blodplader større end eller lig med 100.000/mcL
  • total bilirubin mindre end eller lig med 1,5X øvre normalgrænse, medmindre kendt Gilberts syndrom
  • Aspartataminotransferase (AST)(serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT)/alaninaminotransferase (ALT)(serumglutamin-pyrodruesyretransaminase (SGPT) mindre end eller lig med 3 x institutionel øvre normalgrænse
  • kreatinin < 1,5 X øvre normalgrænse

ELLER

• målt kreatininclearance >60 ml/min/1,73 m(2) for patienter med serumkreatininniveauer > 1,5 x øvre normalgrænse.

• hæmoglobin større end eller lig med 10 mg/dL (i fravær af transfusion inden for 24 timer før dosering).

  • Alle patienter skal have målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST).
  • Brug af raloxifen til knoglesundhed er tilladt.
  • Patienterne skal være mindst 1 uge fra den sidste dosis af komplementær eller alternativ medicin.
  • Patienter, der har gennemgået en større operation, skal være fuldt restituerede og mere end eller lig med 4 uger efter operationen, før de indskrives til undersøgelsen.
  • Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart, i hele studiets varighed

deltagelse og i mindst tre måneder efter den sidste dosis af eksperimentel terapi og skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage før studiets start.

• Patienten skal kunne sluge piller.
• Integrale biomarkører: alle patienter, der er kvalificerede til undersøgelsen på grund af en historie med positiv BRCA1/2-mutation, skal fremlægge dokumenteret bevis for deres skadelige kimlinjemutationsstatus, opnået i et Clinical Laboratory Improvement Amendment (CLIA)-certificeret laboratorium, inklusive men ikke begrænset til Myriad Genetics forud for studieoptagelse. Varianter af usikker betydning (VUS) af somatiske BRCA1/2- og BRCA1/2-mutationer betragtes ikke som skadelige BRCA1/2-mutationer i kimlinien. På grund af den lange accept af BRCA 1 og BRCA 2 mutationstest gennem Myriad, vil Myriad resultater være acceptable. Hvis testning for BRCA 1- og BRCA 2-mutation udføres af andre organisationer, kræves en genetisk konsultationsrapport fra en kvalificeret læge, der bekræfter, at laboratorieresultaterne viste en anerkendt skadelig BRCA 1- eller BRCA 2-mutation eller skadelig BRCA 1-omlejring.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter, der tidligere har haft BMN 673 (talazoparib) behandling.
• Patienter med kendte hjernemetastaser diagnosticeret inden for 1 år vil blive udelukket fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger. Undtagelse: Patienter med hjernemetastaser diagnosticeret mere end 1 år før studiestart kan overvejes, hvis de modtog steriliserende terapi til centralnervesystemet (CNS) (resektion eller stråling) og har været CNS-progressionsfri i en 1-års periode.
• Manglende genopretning af tidligere cancerterapi-relaterede bivirkninger til Grad mindre end eller lig med 1 (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE) v4.03; undtagen alopeci). Stabil vedvarende grad 2 perifer neuropati kan tillades som bestemt fra sag til sag efter PI's skøn. Patienter med platinrelateret grad 2 eller højere hypomagnesæmi (ved udskiftning) vil være berettigede.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, klinisk signifikant gastrointestinal (GI) blødning eller hæmoptyse inden for 28 dage før studiets start, eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Patienter med aktiv infektion vil ikke være berettigede, men kan blive berettigede, når infektionen er forsvundet, og de er mindst 7 dage fra afslutningen af ​​antibiotika.
• En anden tidligere eller aktuel invasiv malignitet inden for de sidste 2 år, med undtagelse af kurativt behandlet stadium Ia cervikal carcinom, eller resekeret stadium Ia endometriecancer og non-invasiv non-melanom hudcancer.
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med BMN 673 (talazoparib). HIV-positive patienter, der ikke er i antiretroviral kombinationsbehandling (cART) og har cluster of differentiation 4 (CD4)-tal > 500, er kvalificerede.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som BMN 673 (talazoparib)

Patienter, der modtager andre undersøgelses- eller kommercielle midler med det formål at behandle maligniteten.

• Patienter med gastrointestinale tilstande, der kan disponere for lægemiddelintolerabilitet eller dårlig lægemiddelabsorption.
• Brug af nasogastrisk eller gastrisk (G)-sondeadministration.