BMN 673 (Talazoparib), un inibitore orale di PARP, in persone con carcinoma ovarico associato a mutazione BRCA1/2 deleterio che hanno avuto un precedente trattamento con inibitori di PARP

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• Carcinoma mammario germinale ricorrente e/o metastatico (BRCA) 1/2 carcinoma ovarico associato a mutazione, con progressione in monoterapia con un inibitore della poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARP) dopo aver ottenuto una risposta a quel PARPi (risposta completa (CR) , risposta parziale (PR) o malattia stabile (SD) maggiore o uguale a 4 mesi)
• La progressione dovrebbe essersi verificata entro i 2 mesi immediatamente precedenti il ​​momento della visita di screening, senza alcuna terapia antitumorale intermedia.
• I pazienti devono essere trascorsi almeno 4 settimane dall'ultima dose del precedente inibitore di PARP.
• Tutti i pazienti devono avere almeno una lesione ritenuta sicura per la biopsia ed essere disposti a sottoporsi a biopsia obbligatoria al basale. Si preferisce che questa lesione sia una lesione che è progredita o è sorta durante la precedente terapia con PARP.
• La diagnosi istopatologica del cancro ovarico (compresi i tumori primari del peritoneo e delle tube di Falloppio) deve essere confermata nel Laboratorio di Patologia, National Cancer Institute (NCI).
• Età maggiore o uguale a 18 anni.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferiore o uguale a 2 (Karnofsky maggiore o uguale al 60%).

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1.500/mcL
  • piastrine maggiore o uguale a 100.000/mcL
  • bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore del normale, a meno che non sia nota la sindrome di Gilbert
  • Aspartato aminotransferasi (AST)(transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)/alanina aminotransferasi (ALT)(transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) inferiore o uguale a 3 volte il limite superiore istituzionale del normale
  • creatinina < 1,5 volte il limite superiore della norma

O

• clearance della creatinina misurata >60 ml/min/1,73 m(2) per i pazienti con livelli di creatinina sierica > 1,5 x limite superiore della norma.

• emoglobina maggiore o uguale a 10 mg/dL (in assenza di trasfusione nelle 24 ore precedenti la somministrazione).

  • Tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST).
  • È consentito l'uso di raloxifene per la salute delle ossa.
  • I pazienti devono essere almeno 1 settimana dall'ultima dose di farmaci complementari o alternativi.
  • I pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore devono essere completamente guariti e avere un periodo postoperatorio maggiore o uguale a 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
  • Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata dello studio

partecipazione e per almeno tre mesi dopo l'ultima dose di terapia sperimentale e deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'inizio dello studio.

• Il paziente deve essere in grado di deglutire le pillole.
• Biomarcatori integrali: tutti i pazienti che sono eleggibili per lo studio a causa di una storia di mutazione BRCA1/2 positiva devono fornire prove documentate del loro stato di mutazione germinale deleteria, ottenute in un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendment), incluso ma non limitato a Myriad Genetics prima dell'iscrizione allo studio. Le varianti di significato incerto (VUS) delle mutazioni somatiche BRCA1/2 e BRCA1/2 non sono considerate mutazioni BRCA1/2 germinali deleterie. A causa della lunga accettazione dei test di mutazione BRCA 1 e BRCA 2 attraverso Myriad, i risultati di Myriad saranno accettabili. Se i test per la mutazione BRCA 1 e BRCA 2 vengono eseguiti da altre organizzazioni, è necessario un rapporto di consulenza genetica di un professionista medico qualificato che confermi che i risultati di laboratorio hanno mostrato una mutazione BRCA 1 o BRCA 2 deleteria della linea germinale riconosciuta o un riarrangiamento BRCA 1 deleterio.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Pazienti che hanno avuto una precedente terapia con BMN 673 (talazoparib).
• I pazienti con metastasi cerebrali note diagnosticate entro 1 anno saranno esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione di eventi avversi neurologici e di altro tipo. Eccezione: i pazienti con metastasi cerebrali diagnosticate più di 1 anno prima dell'ingresso nello studio possono essere presi in considerazione se hanno ricevuto una terapia sterilizzante del sistema nervoso centrale (SNC) (resezione o radiazione) e sono stati liberi da progressione del SNC per il periodo di 1 anno.
• Mancato recupero di precedenti eventi avversi correlati alla terapia antitumorale a Grado inferiore o uguale a 1 (Criteri comuni di terminologia negli eventi avversi (CTCAE) v4.03 del National Cancer Institute (NCI); eccetto alopecia). La neuropatia periferica stabile persistente di grado 2 può essere consentita come determinato caso per caso a discrezione del PI. Saranno ammissibili i pazienti con ipomagnesiemia di grado 2 o superiore correlata al platino (in sostituzione).
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, sanguinamento gastrointestinale (GI) clinicamente significativo o emottisi entro 28 giorni prima dell'inizio dello studio, o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare il rispetto dei requisiti di studio.
• I pazienti con infezione attiva non saranno idonei, ma possono diventare idonei una volta che l'infezione si è risolta e sono trascorsi almeno 7 giorni dal completamento degli antibiotici.
• - Un altro tumore maligno invasivo precedente o in corso negli ultimi 2 anni, ad eccezione del carcinoma cervicale in stadio Ia trattato in modo curativo, o carcinoma endometriale in stadio Ia resecato e tumori della pelle non melanoma non invasivi.
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con BMN 673 (talazoparib). Sono ammissibili i pazienti HIV positivi che non sono in terapia antiretrovirale di combinazione (cART) e hanno un cluster di differenziazione 4 (CD4) > 500.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a BMN 673 (talazoparib)

Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali o commerciali con l'intento di curare la neoplasia.

• Pazienti con condizioni gastrointestinali che potrebbero predisporre all'intollerabilità al farmaco o allo scarso assorbimento del farmaco.
• Uso della somministrazione del sondino nasogastrico o gastrico (G).