Studie ibrutinibu u subjektů s akutní myeloidní leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Muž a žena ≥ 18 let.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Subjekty s patologicky dokumentovanou AML, která selhala při standardní léčbě, nebo jedinci bez předchozí terapie, kteří odmítají standardní možnosti léčby
• Výsledky aspirace/biopsie kostní dřeně ukazují > 5 % blastů
• Počet bílých krvinek <25 000 buněk/mm3 (25 x 109/l)
• Počet krevních destiček >10 000 buněk/mm3 (10 x 109/l)

• Přiměřená funkce jater a ledvin definovaná jako:

  • Pro kohorty 1 a 2: sérová aspartáttransamináza (AST) nebo alanintransamináza (ALT) ≤3,0 x horní hranice normálu (ULN); pro kohortu 3: ALT ≤ 2,5 nebo AST ≤ 2,5 ULN.
  • Sérový kreatinin ≤ 2 mg/dl nebo Odhadovaná clearance kreatininu ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault).
  • Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (pokud není vzestup bilirubinu způsoben Gilbertovým syndromem nebo nehepatálního původu).
• PT/INR <1,5 x ULN a PTT (aPTT) <1,5 x ULN (Při léčbě warfarinem nebo jinými antagonisty vitaminu K pak INR ≤ 3,0).
• Ženské subjekty, které nemají reprodukční potenciál (Ženy s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru při vstupu do studie).
• Mužské a ženské subjekty s reprodukčním potenciálem souhlasí s používáním vysoce účinných metod antikoncepce (např. kondomy, implantáty, injekční přípravky, kombinovaná perorální antikoncepce, některá nitroděložní tělíska [IUD], úplná abstinence nebo sterilizovaný partner) během léčby a pro 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

• Akutní promyelocytární leukémie (francouzsko-americká-britská třída M3 AML).
• Známá aktivní leukémie centrálního nervového systému (CNS).
• Známá aktivní systémová infekce (stupeň ≥2).
• Aktivní poruchy krvácení nebo klinické příznaky krvácení (stupeň ≥2).
• Předchozí transplantace kostní dřeně, která vyžaduje imunosupresivní léčbu nebo se projevuje reakcí štěpu proti hostiteli (GVHD).

• Anamnéza jiných malignit, kromě:

  • Malignita léčená ošetřujícím lékařem s kurativním záměrem a bez přítomnosti žádné známé aktivní nemoci po dobu ≥ 3 let před první dávkou studovaného léku as nízkým rizikem recidivy.
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.
• Předchozí léčba inhibitorem BTK.
• U subjektů kohorty 3 předchozí léčba hypomethylačními činidly (např. azacitidin, decitabin)
• Protirakovinná terapie zahrnující chemoterapii, imunoterapii, radioterapii, hormonální nebo jakoukoli testovanou terapii během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou studovaného léku.
• Subjekt dostal monoklonální protilátku pro protirakovinný záměr během 8 týdnů před první dávkou studovaného léku.
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
• Nedávná infekce vyžadující intravenózní (IV) systémovou léčbu, která byla dokončena ≤ 14 dní před první dávkou studovaného léku.
• Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové terapie, definované jako nevyřešené podle Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, verze 4.03), stupeň 0 nebo 1, pokud není v kritériích pro zařazení/vyloučení uvedeno jinak, s výjimkou alopecie.
• Známé krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie.
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před zařazením.
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní s virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV). Subjekty, které jsou pozitivní na jádrovou protilátku hepatitidy B nebo povrchový antigen hepatitidy B, musí mít před zařazením negativní výsledek polymerázové řetězové reakce (PCR). Ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni.
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
• Jakékoli život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost subjektu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku.
• Aktuálně aktivní, klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je nekontrolovaná arytmie nebo městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association; nebo anamnéza infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris nebo akutního koronárního syndromu během 6 měsíců před randomizací.
• Neschopnost spolknout tobolky nebo malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo ulcerózní kolitida nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce.
• Současné užívání warfarinu nebo jiných antagonistů vitaminu K.
• Vyžaduje léčbu nebo profylaxi silným inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 3A
• Aktuálně aktivní, klinicky významné poškození jater (≥ středně těžké poškození jater podle klasifikace Child Pugh).
• Kojící nebo těhotná.
• Neochota nebo neschopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů studie.
• Neschopen porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný formulář informovaného souhlasu (ICF) a oprávnění používat chráněné zdravotní informace (v souladu s národními a místními předpisy na ochranu soukromí subjektů).