Mechanistická studie účinku dapagliflozinu na snížení systolického krevního tlaku u diabetu 2. typu

Bylo prokázáno, že dapagliflozin snižuje klinický systolický a diastolický krevní tlak u pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Zejména snížení SBP je působivé. Účinek na cirkadiánní vzorce krevního tlaku měřený ambulantním monitorováním krevního tlaku nebyl stanoven. Přesný mechanismus (mechanismy), kterým dapagliflozin snižuje klinický SBP, není jasný, ačkoli se spekulovalo, že je to způsobeno snížením intravaskulárního objemu sekundárně k osmotické diuréze produkované lékem. SBP je však závislý jak na pulsním objemu, tak na vaskulární tuhosti (impedanci k ejekci).

Dapagliflozin může mít příznivý vliv na vaskulární tuhost snížením hladiny glukózy v krvi, což má za následek snížení zesíťování kolagenu v proximální arterii v důsledku neenzymatické glykosylace proteinů.

Dapagliflozin může také příznivě ovlivnit tuhost cév zvýšením vylučování sodíku močí. Dapagliflozin je inhibitor kotransportéru sodík/glukóza a účinky na vylučování sodíku nejsou jasné. Zvýšený příjem sodíku je spojen se zvýšením tuhosti cév.

Nárůst vaskulární tuhosti koreluje se zvýšenou kardiovaskulární morbiditou a mortalitou. Je tedy důležité vědět, zda má dapagliflozin vliv na tuhost cév.

Současným „zlatým standardem“ pro tuhost cév je rychlost vlny aorty (aPWV). Mezi další měření tuhosti cév patří: systolický krevní tlak, pulzní tlak a index augmentace. Také měření vypočítaného centrálního krevního tlaku poskytuje informace, které nemusí být zřejmé z měření brachiálního krevního tlaku.

Mezi měření stavu intravaskulárního objemu patří: tělesná hmotnost, jugulární venózní tlak, ortostatické změny krevního tlaku a srdeční frekvence.

Je důležité si uvědomit, že některá perorální antidiabetika, např. sulfonylmočoviny jsou spojeny se zvýšením systémového arteriálního krevního tlaku.

Hypotéza

Že léčba diabetes mellitus 2. typu dapagliflozinem povede ke snížení tuhosti tepen

Primární cíle

Primárním cílem studie je zjistit účinek dapagliflozinu (příloha A), 10 mg denně, na parametry arteriální tuhosti: aPWV, augmentační index (AI), 24hodinové profily krevního tlaku, SBP a pulzní tlak.

Klíčové otázky

• Jaký vliv bude mít dapagliflozin na měření arteriální tuhosti?
• Jaký vliv bude mít dapagliflozin na centrální krevní tlak?
• Sníží dapagliflozin TK během 24 hodin a změní se vzorec TK?
• Zvýší dapagliflozin vylučování sodíku po dobu 16 týdnů?
• Jaký bude účinek dapagliflozinu na stav intravaskulárního objemu v 16. týdnu?

Sekundární cíle

• Vylučování sodíku močí
• Stav intravaskulárního objemu: jugulární venózní tlak, tělesná hmotnost, ortostatická změna TK a tepové frekvence

Léčba

Všichni pacienti dostanou základní léčbu metforminem. Po randomizaci (2:1) budou pacienti dostávat dapagliflozin v dávce 10 mg denně nebo glimpirid (příloha B) v dávce 4 mg denně. Doba léčby bude trvat 16 týdnů.

U vysoce rizikových subjektů bude léčba dapagliflozinem zahájena dávkou 5 mg s titrací směrem nahoru po 2 týdnech. Vysoce rizikové subjekty jsou osoby náchylné k depleci objemu a jsou identifikovány známkami hypovolemie, např. nízký žilní tlak a nízký arteriální krevní tlak.

Subjekty budou také pečlivě sledovány na rozvoj hypoglykémie. Toto riziko bude minimalizováno nezařazením subjektů užívajících inzulín. Subjekty budou upozorněny na příznaky hypoglykémie, např. pocení a bušení srdce a budou instruováni k léčbě požitím cukru, zejména fruktózy v pomerančovém džusu.