Étude mécanistique de l'effet d'abaissement de la tension artérielle systolique de la dapagliflozine dans le diabète de type 2

Il a été démontré que la dapagliflozine abaisse la tension artérielle systolique et diastolique clinique chez les patients atteints de diabète sucré de type 2. En particulier, la réduction de la PAS est impressionnante. L'effet sur les schémas circadiens de la pression artérielle mesurés par la surveillance ambulatoire de la pression artérielle n'a pas été établi. Le ou les mécanismes exacts par lesquels la dapagliflozine abaisse la PAS clinique ne sont pas clairs, bien qu'il y ait eu des spéculations selon lesquelles cela est dû à une diminution du volume intravasculaire secondaire à la diurèse osmotique produite par le médicament. Cependant, la PAS dépend à la fois du volume du pouls et de la rigidité vasculaire (impédance à l'éjection).

La dapagliflozine peut avoir un effet favorable sur la rigidité vasculaire par une réduction de la glycémie entraînant une diminution de la réticulation du collagène artériel proximal en raison de la glycosylation non enzymatique des protéines.

La dapagliflozine peut également avoir un effet favorable sur la raideur vasculaire en augmentant l'excrétion urinaire de sodium. La dapagliflozine est un inhibiteur du co-transporteur sodium/glucose et les effets sur l'excrétion de sodium ne sont pas clairs. L'augmentation de l'apport en sodium est associée à une augmentation de la rigidité vasculaire.

Une augmentation de la rigidité vasculaire a été corrélée à une augmentation de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires. Ainsi, il est important de savoir si la dapagliflozine a un effet sur la raideur vasculaire.

Le "gold standard" actuel pour la rigidité vasculaire est la vitesse de l'onde de pouls aortique (aPWV). D'autres mesures de la rigidité vasculaire comprennent : la pression artérielle systolique, la pression différentielle et l'indice d'augmentation. En outre, la mesure de la pression artérielle centrale calculée fournit des informations qui peuvent ne pas être apparentes à partir de la mesure de la pression artérielle brachiale.

Les mesures de l'état du volume intravasculaire comprennent : le poids corporel, la pression veineuse jugulaire, les changements orthostatiques de la pression artérielle et la fréquence cardiaque.

Il est important de reconnaître que certains antidiabétiques oraux, par ex. les sulfonylurées sont associées à une augmentation de la pression artérielle systémique.

Hypothèse

Que le traitement du diabète sucré de type 2 par la dapagliflozine entraînera une diminution de la rigidité artérielle

Objectifs principaux

L'objectif principal de l'étude est de déterminer l'effet de la dapagliflozine (annexe A), 10 mg par jour, sur les paramètres de la rigidité artérielle : aPWV, indice d'augmentation (AI), schémas de pression artérielle sur 24 heures, PAS et pression différentielle.

Questions clés

• Quel effet la dapagliflozine aura-t-elle sur les mesures de la rigidité artérielle ?
• Quel effet la dapagliflozine aura-t-elle sur la tension artérielle centrale ?
• La dapagliflozine fera-t-elle baisser la TA sur la période de 24 heures et le schéma de TA changera-t-il ?
• La dapagliflozine augmentera-t-elle l'excrétion de sodium pendant 16 semaines ?
• Quel sera l'effet de la dapagliflozine sur l'état du volume intravasculaire à 16 semaines ?

Objectifs secondaires

• Excrétion urinaire de sodium
• État du volume intravasculaire : pression veineuse jugulaire, poids corporel, modification orthostatique de la PA et du pouls

Traitement

Tous les patients recevront un traitement de fond avec de la metformine. Après randomisation (2:1), les patients recevront de la dapagliflozine, 10 mg par jour ou du glimpiride (annexe B), 4 mg par jour. La période de traitement durera 16 semaines.

Pour les sujets à haut risque, le traitement par la dapagliflozine commencera par 5 mg avec une augmentation de la dose à 2 semaines. Les sujets à haut risque sont ceux qui sont sujets à une déplétion volémique et sont identifiés par des signes d'hypovolémie, par ex. une pression veineuse basse et une pression artérielle basse.

Les sujets seront également étroitement surveillés pour le développement de l'hypoglycémie. Ce risque sera minimisé en ne recrutant pas de sujets prenant de l'insuline. Les sujets seront informés des signes d'hypoglycémie, par ex. transpiration et palpitations, et sera chargé de traiter avec l'ingestion de sucre, en particulier le fructose dans le jus d'orange.