Mekanistisk undersøgelse af den systoliske blodtrykssænkende effekt af dapagliflozin ved type 2-diabetes

Dapagliflozin har vist sig at sænke klinikkens systoliske og diastoliske blodtryk hos patienter med type 2-diabetes mellitus. Især reduktionen i SBP er imponerende. Effekten på døgnrytmemønstre af blodtryk målt ved ambulant blodtryksmonitorering er ikke fastlagt. Den eller de nøjagtige mekanismer, hvorved dapagliflozin sænker klinisk SBP, er ikke klar, selvom der har været spekulationer om, at det skyldes et fald i intravaskulært volumen sekundært til den osmotiske diurese, der produceres af lægemidlet. SBP er dog afhængig af både pulsvolumen og vaskulær stivhed (impedans for ejektion).

Dapagliflozin kan have en gunstig effekt på vaskulær stivhed ved at reducere blodsukkeret, hvilket resulterer i nedsat proksimal arteriel kollagen-tværbinding på grund af ikke-enzymatisk glykosylering af proteiner.

Dapagliflozin kan også have en gunstig effekt på vaskulær stivhed ved at øge natriumudskillelsen i urinen. Dapagliflozin er en natrium/glukose co-transporter hæmmer, og virkningerne på natriumudskillelse er ikke klare. Øget natriumindtag er forbundet med en stigning i vaskulær stivhed.

En stigning i vaskulær stivhed er blevet korreleret med øget kardiovaskulær morbiditet og dødelighed. Det er derfor vigtigt at vide, om dapagliflozin har en effekt på vaskulær stivhed.

Den nuværende "guldstandard" for vaskulær stivhed er aortapulsbølgehastighed (aPWV). Andre mål for vaskulær stivhed omfatter: systolisk blodtryk, pulstryk og forøgelsesindeks. Måling af det beregnede centrale blodtryk giver også information, som muligvis ikke fremgår af måling af brachial blodtryk.

Mål for intravaskulær volumenstatus omfatter: kropsvægt, halsvenetryk, ortostatiske ændringer i blodtryk og hjertefrekvens.

Det er vigtigt at erkende, at nogle orale antidiabetiske lægemidler, f.eks. sulfonylurinstoffer er forbundet med en stigning i systemisk arterielt blodtryk.

Hypotese

At behandling af type 2 diabetes mellitus med dapagliflozin vil resultere i et fald i arteriel stivhed

Primære mål

Det primære formål med undersøgelsen er at bestemme effekten af ​​dapagliflozin (Bilag A), 10 mg dagligt, på parametre for arteriel stivhed: aPWV, augmentation index (AI), 24-timers blodtryksmønstre, SBP og pulstryk.

Nøglespørgsmål

• Hvilken effekt vil dapagliflozin have på målinger af arteriel stivhed?
• Hvilken effekt vil dapagliflozin have på det centrale blodtryk?
• Vil dapagliflozin sænke BP i løbet af 24-timersperioden, og vil mønsteret af BP ændre sig?
• Vil dapagliflozin øge natriumudskillelsen i 16 uger?
• Hvilken effekt vil dapagliflozin være på intravaskulær volumenstatus efter 16 uger?

Sekundære mål

• Udskillelse af natrium i urinen
• Intravaskulær volumenstatus: jugulært venetryk, kropsvægt, ortostatisk ændring i BP og pulsfrekvens

Behandling

Alle patienter vil modtage en baggrundsbehandling med metformin. Efter randomisering (2:1) vil patienter modtage dapagliflozin, 10 mg dagligt eller glimpirid (bilag B), 4 mg dagligt. Behandlingsperioden varer 16 uger.

For personer med høj risiko vil dapagliflozinbehandling begynde med 5 mg med optitrering efter 2 uger. Højrisikopersoner er dem, der er tilbøjelige til at udtømme volumen og identificeres ved tegn på hypovolæmi, f.eks. lavt venetryk og lavt arterielt blodtryk.

Forsøgspersoner vil også blive nøje overvåget for udvikling af hypoglykæmi. Denne risiko vil blive minimeret ved ikke at tilmelde forsøgspersoner, der tager insulin. Forsøgspersonerne vil blive gjort opmærksomme på tegn på hypotlykæmi, f.eks. sved og hjertebanken, og vil blive instrueret i at behandle med indtagelse af sukker, især fruktose i appelsinjuice.