Studio meccanicistico dell'effetto di abbassamento della pressione arteriosa sistolica di Dapagliflozin nel diabete di tipo 2

Dapagliflozin ha dimostrato di abbassare la pressione arteriosa sistolica e diastolica in pazienti con diabete mellito di tipo 2. In particolare, la riduzione di SBP è impressionante. L'effetto sui modelli circadiani della pressione arteriosa misurati dal monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa non è stato stabilito. Il/i meccanismo/i esatto/i mediante il quale dapagliflozin riduce la SBP clinica non è chiaro, anche se è stato ipotizzato che sia dovuto a una diminuzione del volume intravascolare secondaria alla diuresi osmotica prodotta dal farmaco. Tuttavia, la SBP dipende sia dal volume del polso che dalla rigidità vascolare (impedenza all'eiezione).

Dapagliflozin può avere un effetto favorevole sulla rigidità vascolare mediante una riduzione della glicemia con conseguente riduzione della reticolazione prossimale del collagene arterioso dovuta alla glicosilazione non enzimatica delle proteine.

Dapagliflozin può anche avere un effetto favorevole sulla rigidità vascolare aumentando l'escrezione urinaria di sodio. Dapagliflozin è un inibitore del co-trasportatore sodio/glucosio e gli effetti sull'escrezione di sodio non sono chiari. L'aumento dell'assunzione di sodio è associato ad un aumento della rigidità vascolare.

Un aumento della rigidità vascolare è stato correlato con un aumento della morbilità e della mortalità cardiovascolare. Pertanto, è importante sapere se dapagliflozin ha un effetto sulla rigidità vascolare.

L'attuale "gold standard" per la rigidità vascolare è la velocità dell'onda del polso aortico (aPWV). Altre misure di rigidità vascolare includono: pressione arteriosa sistolica, pressione del polso e indice di aumento. Inoltre, la misurazione della pressione arteriosa centrale calcolata fornisce informazioni che potrebbero non essere evidenti dalla misurazione della pressione arteriosa brachiale.

Le misure dello stato del volume intravascolare includono: peso corporeo, pressione venosa giugulare, variazioni ortostatiche della pressione sanguigna e frequenza cardiaca.

È importante riconoscere che alcuni farmaci antidiabetici orali, ad es. le sulfaniluree sono associate ad un aumento della pressione arteriosa sistemica.

Ipotesi

Il trattamento del diabete mellito di tipo 2 con dapagliflozin comporterà una diminuzione della rigidità arteriosa

Obiettivi primari

L'obiettivo principale dello studio è determinare l'effetto di dapagliflozin (Appendice A), 10 mg al giorno, sui parametri di rigidità arteriosa: aPWV, indice di aumento (AI), modelli di pressione sanguigna delle 24 ore, SBP e pressione del polso.

Domande chiave

• Quale effetto avrà dapagliflozin sulle misure di rigidità arteriosa?
• Quale effetto avrà dapagliflozin sulla pressione sanguigna centrale?
• Dapagliflozin abbasserà la pressione arteriosa nell'arco delle 24 ore e il quadro della pressione arteriosa cambierà?
• Dapagliflozin aumenterà l'escrezione di sodio per 16 settimane?
• Quale sarà l'effetto di dapagliflozin sullo stato del volume intravascolare a 16 settimane?

Obiettivi secondari

• Escrezione urinaria di sodio
• Stato del volume intravascolare: pressione venosa giugulare, peso corporeo, variazione ortostatica della pressione arteriosa e frequenza cardiaca

Trattamento

Tutti i pazienti riceveranno un trattamento di base con metformina. Dopo la randomizzazione (2:1) i pazienti riceveranno dapagliflozin, 10 mg al giorno o glimpiride (Appendice B), 4 mg al giorno. Il periodo di trattamento durerà ;16 settimane.

Per i soggetti ad alto rischio, la terapia con dapagliflozin inizierà con 5 mg con titolazione a 2 settimane. I soggetti ad alto rischio sono quelli inclini alla deplezione di volume e sono identificati da segni di ipovolemia, ad es. bassa pressione venosa e bassa pressione arteriosa.

I soggetti saranno inoltre attentamente monitorati per lo sviluppo di ipoglicemia. Questo rischio sarà ridotto al minimo non arruolando soggetti che assumono insulina. I soggetti saranno informati dei segni di ipoglicemia, ad es. sudorazione e palpitazioni, e sarà istruito a trattare con l'ingestione di zucchero, in particolare fruttosio nel succo d'arancia.