Eskalace dávky Indukce EVERolimu (Desiree)
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze II k vyhodnocení snášenlivosti eskalace indukční dávky everolimu u pacientek s metastatickým karcinomem prsu
Studie BOLERO-2 prokázala přínos pro pacientky, které užívaly everolimus navíc k exemestanu u pacientek, u kterých došlo k progresi během/po nesteroidním inhibitoru aromatázy;
Rutinní užívání everolimu vykazuje vysokou míru nesnášenlivosti v důsledku mukozitidy/stomatitidy, zejména během prvních 12 týdnů léčby, což je hlavní příčinou přerušení léčby, která nesouvisí s progresí nádoru;
Studie GeparQuinto (nastavení III: non-responders): everolimus byl podáván jako záchranná léčba v kombinaci s paklitaxelem u pacientů bez odpovědi na 4 cykly epirubicin/cyklofosfamid s/bez bevacizumabu.
Ke zlepšení snášenlivosti everolimu spolu s cytotoxickou látkou bylo úspěšně použito schéma s eskalací dávky.
Everolimus plus exemestan významně zlepšil prognózu metastatického karcinomu prsu. Cílem studie Desiree je zlepšit snášenlivost, která je nezbytná k dosažení adekvátní intenzity dávky pro pacienty v rutinní péči.
Přehled studie
Postavení
Detailní popis
Studie BOLERO-2 prokázala enormní přínos pro pacientky, které užívaly everolimus navíc k exemestanu u pacientek, u kterých došlo k progresi během/po nesteroidní (NSAI), což vedlo ke schválení everolimu v této indikaci. Zkušenosti z rutinního používání však uvádějí vysokou míru nesnášenlivosti tohoto inovativního léčebného přístupu, zejména během prvních 12 týdnů léčby. Nejčastějším nežádoucím účinkem je mukozitida/mukozitida, která je považována za hlavní příčinu přerušení léčby nesouvisející s progresí nádoru.
Tato zkušenost mimo klinickou studii je v rozporu se zjištěními z BOLERO-2, kde počet pacientů stále užívajících plnou dávku (10 mg) everolimu ve 4., 8. a 12. týdnu je 77,8 %, 75,6 % a 75,6 %, v tomto pořadí. Tato zjištění jsou v souladu s neintervenčními studiemi. Zjištění však mohou být zkreslena pozitivním předvýběrem.
V části nereagující na léčbu (nastavení III) neoadjuvantní studie GeparQuinto byl everolimus podáván jako záchranná léčba v kombinaci s paklitaxelem u pacientů bez odpovědi na 4 cykly epirubicin/cyklofosfamid +/- bevacizumab. Ke zlepšení snášenlivosti everolimu spolu s cytotoxickou látkou bylo úspěšně použito schéma s eskalací dávky. Ve skutečnosti přidání everolimu k paklitaxelu vedlo pouze ke zvýšení leukopenie 1. až 4. stupně, trombocytopenie 1. až 2. stupně, leukopenie, kožních změn a hyperlipidemie. Hematologické a nehematologické toxické účinky stupně 3-4 byly vzácné a mezi léčebnými rameny nebyly žádné rozdíly.
Ravaud et al navíc provedli metaanalýzu klinických studií s cílem vyhodnotit potenciální vztah mezi expozicí everolimu, bezpečností a účinností. Předchozí studie ukázaly, že maximálních koncentrací everolimu je dosaženo 1-2 hodiny po podání 5-70 mg perorální dávky, maximální koncentrace everolimu se zvyšují úměrně dávce mezi 5 mg a 10 mg a že kontinuální dávkování 5-10 mg jednou denně umožňuje dosažení ustáleného stavu během 1 týdne.
Metaanalýza ukazuje, že dvojnásobné zvýšení minimální koncentrace everolimu zvýšilo pravděpodobnost zmenšení velikosti nádoru (poměr pravděpodobnosti 1,4), což bylo spojeno s trendem snížení rizika příhod PFS (poměr rizika [RR] 0,9), ale se zvýšeným rizikem plicní toxicity 3. stupně (RR1,93), Mukositida (RR 1,49) a metabolická toxicita (RR 1,3).
Tyto výsledky společně naznačují na dávce závislý protinádorový účinek everolimu, který musí být vyvážen s korelovanými zvýšenými toxicitami. Z tohoto důvodu je třeba v rámci randomizované prospektivní klinické studie prozkoumat optimální dávku a schéma, aby se zvýšila compliance a snášenlivost a maximalizovala se účinnost.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Bielefeld, Německo, 33604
-
Erlangen, Německo, 91054
- University of Erlangen
-
Essen, Německo, 45136
-
Goslar, Německo, 38642
-
Hanau, Německo, 63450
-
Karlsruhe, Německo, 76135
-
Kiel, Německo, 24105
-
Köln, Německo, 50931
-
Mainz, Německo, 55131
-
München, Německo, 80638
-
Rotenburg, Německo, 27356
-
Weinheim, Německo, 69469
-
-
Hessen
-
Neu Isenburg, Hessen, Německo, 63263
- Sana Klinikum Offenbach / German Breast Group
-
-
Sachsen
-
Dresden, Sachsen, Německo, 01307
- TU Dresden
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Způsobilost podle štítku Everolimus (tj. ženy po menopauze)
Kritéria zahrnutí (nejdůležitější)
- Lokálně pokročilé nebo metastatické stadium onemocnění, které není vhodné pro kurativní léčbu samotnou chirurgickou nebo radioterapií.
- Žádná indikace k chemoterapii (např. symptomatická viscerální metastáza) -Histologicky potvrzený hormonální receptor-pozitivní (HR+), HER2- negativní karcinom prsu.
- Ženy po menopauze
Progrese onemocnění po předchozí léčbě nesteroidními inhibitory aromatázy (NSAI), definovaná jako:
- Recidiva během nebo po dokončení adjuvantní léčby letrozolem nebo anastrozolem, nebo
- Progrese během nebo po ukončení léčby letrozolem nebo anastrozolem pro ABC/MBC. Poznámka: Nesteroidní inhibitory aromatázy (tj. Letrozol nebo Anastrozol) nemusí být poslední léčbou před zařazením. Jiná předchozí protinádorová terapie, např. Tamoxifen, Fulvestrant, Exemestan, je také povolen. Pacienti se musí před zařazením do studie zotavit na stupeň 1 nebo lepší z jakýchkoli nežádoucích příhod (kromě alopecie) souvisejících s předchozí léčbou.
- Nejméně 4 týdny od radioterapie, s úplným uzdravením. Měřitelné onemocnění musí být zcela mimo radiační pole nebo musí existovat patologický důkaz nově progredujícího onemocnění.
Kritéria vyloučení (nejdůležitější):
- Souběžná imunoterapie nebo hormonální terapie (antikoncepce a/nebo substituční terapie). Bisfosfonáty nebo denosumab mohou pokračovat nebo začít před randomizací.
- Předpokládaná délka života méně než 3 měsíce.
- Parenchymální mozkové metastázy, pokud nejsou adekvátně kontrolovány chirurgickým zákrokem a/nebo radioterapií.
- Jakákoli pokračující toxicita z předchozí protinádorové léčby, která je stupně 3-4 a/nebo která progreduje v závažnosti, kromě alopecie nebo anémie kontrolované růstovými faktory.
- Známé nebo suspektní městnavé srdeční selhání (>NYHA I) a/nebo ischemická choroba srdeční, angina pectoris vyžadující antianginózní léčbu, předchozí anamnéza infarktu myokardu ≤ 6 měsíců, známky transmurálního infarktu na EKG, nekontrolovaná nebo špatně kontrolovaná arteriální hypertenze (tj. TK >150/100 mmHg při léčbě dvěma antihypertenzivy), abnormality rytmu vyžadující trvalou léčbu, klinicky významné chlopenní onemocnění.
- Aktuálně aktivní infekce.
- Anamnéza jiných malignit za posledních 5 let, které významně ovlivňují diagnózu, hodnocení nebo prognózu metastatického karcinomu prsu.
- Malabsorpční syndrom nebo nedostatečná gastrointestinální funkce, preexistující diagnóza ulcerózní kolitidy.
- Současná léčba jinými experimentálními léky; účast v jiném klinickém hodnocení s jakýmkoli hodnoceným léčivem, které není na trhu, během 30 dnů před vstupem do studie.
- Nedostatečně kontrolovaný diabetes, známá infekce HIV nebo chronická hepatitida B nebo C a vážně narušená funkce jater (Child-Pugh, třída A, B nebo C).
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Čtyřnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Aktivní komparátor: Konvenční everolimus dávkování podle etikety
everolimus 10 mg/den, týden 1-3: 4x2,5 mg/den (zaslepeno); týden 4-24: 10 mg/den (otevřeno podle štítku) + další ošetření dle standardu péče |
Srovnání konvenčního dávkovacího přístupu počínaje 10 mg při první dávce oproti schématu s eskalací dávky po dobu 21 dnů u pacientek užívajících everolimus v kombinaci s exemestanem k léčbě metastatického karcinomu prsu. Všechny pacientky budou léčeny ve schválené indikaci everolimu v kombinaci s exemestanem. Pacienti budou randomizováni v poměru 1:1
Všichni pacienti budou dostávat otevřený přípravek Everolimus s Exemestanem po dobu 21 týdnů podle štítku
Je na zvážení zkoušejícího, zda bude pokračovat v léčbě přípravkem Everolimus+Exemestane po 24 týdnech
|
|
Experimentální: 3týdenní indukce dávky everolimu
eskalující dávka everolimu následovně: týden 1: 1x2,5 mg verum + 3x placebo/den; týden 2: 2x2,5 mg verum + 2x placebo/den; týden 3: 3x2,5 mg verum + 1x placebo/den; týden 4-24: 10 mg/den (otevřeno podle štítku) + další ošetření dle standardu péče |
Všichni pacienti budou dostávat otevřený přípravek Everolimus s Exemestanem po dobu 21 týdnů podle štítku
Je na zvážení zkoušejícího, zda bude pokračovat v léčbě přípravkem Everolimus+Exemestane po 24 týdnech
Srovnání konvenčního dávkovacího přístupu počínaje 10 mg při první dávce oproti schématu s eskalací dávky po dobu 21 dnů u pacientek užívajících everolimus v kombinaci s exemestanem k léčbě metastatického karcinomu prsu. Všechny pacientky budou léčeny ve schválené indikaci everolimu v kombinaci s exemestanem. Pacienti budou randomizováni v poměru 1:1 |
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
kumulativní rychlost Mukozitida stupeň 2-4 (škála orální toxicity WHO (OTS))
Časové okno: týden 1 až týden 12
|
Porovnat kumulativní četnost mukozitidy/stomatitidy stupně 2-4 (škála orální toxicity WHO (OTS)) 12 týdnů po zahájení léčby s použitím konvenčního schématu everolimu a schématu s eskalací dávky v kombinaci s exemestanem u pacientek s metastatickým karcinomem prsu a progrese nebo relaps po léčbě nesteroidními inhibitory aromatázy. Měření koncového bodu: První epizoda mukozitidy WHO's OTS 2-4 kdykoli během 12 týdnů po zahájení everolimu |
týden 1 až týden 12
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
kumulativní rychlost Mukozitida stupeň 2-4 (škála orální toxicity WHO (OTS))
Časové okno: týden 1 až 24
|
Porovnat kumulativní míru mukozitidy/stomatitidy stupně 2-4 (škála orální toxicity WHO (OTS)) 24 týdnů po zahájení léčby. Výskyt prvních epizod mukozitidy/stomatitidy WHO OTS stupně 2-4 kdykoli během období 24 týdnů. |
týden 1 až 24
|
|
kumulativní rychlost Mukozitida jakéhokoli stupně (škála orální toxicity WHO (OTS))
Časové okno: týden 1 až 12 a týden 1 až 24
|
Porovnat kumulativní četnost mukozitidy/stomatitidy stupně 1 a jakéhokoli stupně (škála orální toxicity WHO (OTS)) po 12 a 24 týdnech po zahájení léčby. Výskyt prvních epizod mukozitidy/stomatitidy WHO's OTS stupně 1 a jakéhokoli stupně kdykoli během období 12 a 24 týdnů. |
týden 1 až 12 a týden 1 až 24
|
|
Pacienti užívající konvenční dávku Everolimu 10 mg
Časové okno: týden 12 a týden 24
|
Porovnat četnost pacientů užívajících 10 mg denně 12 týdnů a 24 týdnů po zahájení léčby everolimem.
Průměrná dávka léčby během týdne 12 a během týdne 24.
|
týden 12 a týden 24
|
|
Míra klinického přínosu (CBR)
Časové okno: týden 24
|
Porovnat míru klinického přínosu (CR, PR a SD >=16 týdnů) 24 týdnů po zahájení léčby everolimem.
Míra klinického přínosu (CBR) je definována jako všichni pacienti bez známek progrese nádoru 24 týdnů po zahájení léčby everolimem.
|
týden 24
|
|
Jiná bezpečnost než Mukositida
Časové okno: týden 1 až 24
|
Porovnat bezpečnost s ohledem na jiné orgánové příznaky a symptomy. Bezpečnost podle stupňů toxicity je obecně definována NCI-CTCAE verze 4.03.
|
týden 1 až 24
|
|
Doba do mukozitidy stupně 2–4 (škála orální toxicity WHO (OTS))
Časové okno: týden 1 až 24
|
Porovnat dobu se stupněm mukozitidy/stomatitidy ≥2
|
týden 1 až 24
|
|
Kumulativní dávka
Časové okno: týden 4
|
Porovnat kumulativní dávku po 4 týdnech
|
týden 4
|
|
RDI
Časové okno: týden 1 až 24
|
Porovnat relativní intenzitu dávky pro everolimus.
Relativní intenzita dávky pro everolimus je poměr skutečné celkové intenzity dávky (ATDI) a plánované celkové intenzity dávky (PTDI), vyjádřený v procentech.
|
týden 1 až 24
|
|
QoL FACTB
Časové okno: týden 4, týden 12, konec návštěvy terapie (týden 25-28)
|
Porovnat kvalitu života pomocí dotazníku FACT-B a QSDQ
|
týden 4, týden 12, konec návštěvy terapie (týden 25-28)
|
|
QoL QSDQ
Časové okno: denně do týdne 12
|
Porovnat kvalitu života pomocí dotazníku FACT-B a QSDQ
|
denně do týdne 12
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Biomarker pro rakovinu prsu
Časové okno: Základní stav a návštěva na konci terapie (25.–28. týden)
|
Další cíle: Potenciální biomarkery předpovídající bezpečnost a compliance budou stanoveny po dokončení studijní léčby |
Základní stav a návštěva na konci terapie (25.–28. týden)
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Studijní židle: Sibylle Loibl, Prof., MD, ASCO, ESGO, ESMO, DKG, DGGG, AGO, DGS, BIG, BCIRG, St. Gallen Faculty Member, SABCS Faculty member
Publikace a užitečné odkazy
Užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- GBG 86
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .