依维莫司的剂量递增诱导 (Desiree)
一项多中心、随机、双盲、II 期研究，以评估转移性乳腺癌患者依维莫司诱导剂量递增的耐受性
BOLERO-2 研究表明，对于在使用非甾体芳香化酶抑制剂期间/之后出现疾病进展的患者，除依西美坦外还接受依维莫司的患者获益；
依维莫司的常规使用显示出由于粘膜炎/口腔炎导致的高不耐受率，尤其是在治疗的前 12 周内导致与肿瘤进展无关的治疗中断；
GeparQuinto 研究（设置 III：无反应者）：依维莫司与紫杉醇联合用于对 4 周期表柔比星/环磷酰胺有/无贝伐珠单抗无反应的患者进行补救治疗。
剂量递增模式已成功用于提高依维莫司与细胞毒剂的耐受性。
依维莫司联合依西美坦显着改善了转移性乳腺癌的预后。 Desiree 研究旨在提高耐受性，这对于在常规护理中为患者实现足够的剂量强度是必要的。
研究概览
地位
详细说明
BOLERO-2 研究表明，对于在非甾体类药物 (NSAI) 期间/之后进展的患者，除依西美坦外还接受依维莫司的患者具有巨大益处，这导致依维莫司获批用于该适应症。 然而，常规使用的经验表明，这种创新治疗方法的不耐受率很高，尤其是在治疗的前 12 周内。 最常见的副作用是粘膜炎/粘膜炎，这被认为是与肿瘤进展无关的治疗中断的主要原因。
这种外部临床试验经验与 BOLERO-2 的结果相反，其中在第 4、8 和 12 周时仍在服用全剂量（10 毫克）依维莫司的患者人数分别为 77.8%、75.6% 和 75.6%。 这些发现与非干预研究一致。 然而，研究结果可能会因积极的预选而产生偏差。
在新辅助 GeparQuinto 研究的无反应者部分（设置 III）中，依维莫司与紫杉醇联合用于对 4 周期表柔比星/环磷酰胺 +/- 贝伐珠单抗无反应的患者进行补救治疗。 剂量递增方案已成功用于提高依维莫司与细胞毒剂的耐受性。 事实上，在紫杉醇中加入依维莫司只会导致 1-4 级白细胞减少症、1-2 级血小板减少症、白细胞减少症、皮肤变化和高脂血症的增加。 3-4 级血液学和非血液学毒性反应很少见，治疗组之间没有差异。
此外，Ravaud 等人对临床试验进行了荟萃分析，以评估依维莫司暴露、安全性和有效性之间的潜在关系。 以前的研究表明，最大依维莫司浓度在给予 5-70 mg 口服剂量后 1-2 小时达到，最大依维莫司浓度在 5 mg 和 10 mg 之间以剂量成比例的方式增加，并且连续 5-10 mg 每天一次给药可在 1 周内达到稳定状态。
荟萃分析表明，依维莫司最低浓度增加两倍会增加肿瘤缩小的可能性（比值比 1.4），这与 PFS 事件风险降低的趋势相关（风险比 [RR] 0.9），但增加 3 级肺毒性 (RR1.93) 的风险， 粘膜炎 (RR 1.49) 和代谢毒性 (RR 1.3)。
综合这些结果表明依维莫司的剂量依赖性抗肿瘤作用必须与相关的增加的毒性相平衡。 因此，需要在随机前瞻性临床试验中探索最佳剂量和时间表，以提高依从性和耐受性，最大限度地提高疗效。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Bielefeld、德国、33604
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Erlangen、德国、91054
- University of Erlangen
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Essen、德国、45136
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Goslar、德国、38642
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Hanau、德国、63450
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Karlsruhe、德国、76135
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Kiel、德国、24105
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Köln、德国、50931
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Mainz、德国、55131
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München、德国、80638
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Rotenburg、德国、27356
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Weinheim、德国、69469
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Hessen
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Neu Isenburg、Hessen、德国、63263
- Sana Klinikum Offenbach / German Breast Group
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Sachsen
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Dresden、Sachsen、德国、01307
- TU Dresden
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
根据 Everolimus 标签（即 绝经后妇女）
纳入标准（最重要）
- 不能单独通过手术或放疗进行根治性治疗的局部晚期或转移性疾病。
- 没有化疗指征（例如 有症状的内脏转移）-组织学证实的激素受体阳性 (HR+)、HER2 阴性的乳腺癌。
- 绝经后妇女
先前使用非甾体芳香化酶抑制剂 (NSAI) 治疗后的疾病进展，定义为：
- 在使用来曲唑或阿那曲唑进行辅助治疗期间或完成后复发，或
- 在来曲唑或阿那曲唑治疗 ABC/MBC 期间或完成后出现进展。 注意：非甾体芳香化酶抑制剂（即 来曲唑或阿那曲唑）不一定是入组前的最后一次治疗。 其他先前的抗癌治疗，例如 也允许使用他莫昔芬、氟维司群、依西美坦。 患者必须已从入组前与先前治疗相关的任何不良事件（脱发除外）恢复到 1 级或更好。
- 放疗后至少 4 周，完全康复。 可测量的疾病必须完全在辐射场之外，或者必须有新进展疾病的病理学证据。
排除标准（最重要）：
- 同时免疫疗法或激素疗法（避孕药和/或替代疗法）。 双膦酸盐或狄诺塞麦可以在随机化之前继续或开始。
- 预期寿命不到3个月。
- 实质性脑转移，除非通过手术和/或放疗充分控制。
- 3-4 级和/或严重程度正在进展的先前抗癌治疗的任何持续毒性，但受生长因子控制的脱发或贫血除外。
- 已知或疑似充血性心力衰竭 (>NYHA I) 和/或冠心病、需要抗心绞痛药物治疗的心绞痛、既往心肌梗塞病史≤ 6 个月、ECG 透壁梗塞证据、未控制或控制不佳的动脉高血压（即 BP >150/100 mmHg，正在接受两种抗高血压药物治疗），需要永久治疗的节律异常，有临床意义的瓣膜性心脏病。
- 目前感染活跃。
- 最近 5 年内有其他严重影响转移性乳腺癌诊断、评估或预后的恶性肿瘤病史。
- 吸收不良综合征或胃肠功能不足，既往诊断为溃疡性结肠炎。
- 与其他实验药物同时治疗；在进入研究前 30 天内参加过任何研究性未上市药物的另一项临床试验。
- 糖尿病控制不充分、已知 HIV 感染或慢性乙型或丙型肝炎以及肝功能严重受损（Child-Pugh，A、B 或 C 级）。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：根据标签的常规依维莫司剂量
依维莫司 10 mg/天，第 1-3 周：4x2.5 mg/天（盲法）；第 4-24 周：10 毫克/天（根据标签打开） + 根据护理标准进行进一步治疗 |
在接受依维莫司联合依西美坦治疗转移性乳腺癌的患者中，比较首次剂量为 10 mg 的常规给药方案与超过 21 天的剂量递增方案。 所有患者都将在批准的依维莫司联合依西美坦适应症范围内接受治疗。 患者将以 1:1 的比例随机分配
根据标签，所有患者将接受开放标签依维莫司和依西美坦 21 周
是否继续使用依维莫司+依西美坦超过 24 周由研究者自行决定
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实验性的：依维莫司的 3 周剂量诱导
依维莫司剂量递增如下：第 1 周：1x2.5 mg verum + 3x 安慰剂/天；第 2 周：2x2.5 mg verum + 2x 安慰剂/天；第 3 周：3x2.5 mg verum + 1x 安慰剂/天；第 4-24 周：10 毫克/天（根据标签打开） + 根据护理标准进行进一步治疗 |
根据标签，所有患者将接受开放标签依维莫司和依西美坦 21 周
是否继续使用依维莫司+依西美坦超过 24 周由研究者自行决定
在接受依维莫司联合依西美坦治疗转移性乳腺癌的患者中，比较首次剂量为 10 mg 的常规给药方案与超过 21 天的剂量递增方案。 所有患者都将在批准的依维莫司联合依西美坦适应症范围内接受治疗。 患者将以 1:1 的比例随机分配 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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累积率 粘膜炎 2-4 级（WHO 的口服毒性量表 (OTS)）
大体时间：第 1 周到第 12 周
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比较在转移性乳腺癌患者中使用依维莫司联合依西美坦的常规方案和剂量递增方案开始治疗后 12 周时粘膜炎/口腔炎 2-4 级（WHO 的口服毒性量表 (OTS)）的累积发生率非甾体芳香化酶抑制剂治疗后进展或复发。 终点测量：开始依维莫司后 12 周内任何时间的首次粘膜炎发作 WHO 的 OTS 2-4 |
第 1 周到第 12 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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累积率 粘膜炎 2-4 级（WHO 的口服毒性量表 (OTS)）
大体时间：第 1 至 24 周
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比较治疗开始后 24 周粘膜炎/口腔炎 2-4 级（WHO 的口服毒性量表 (OTS)）的累积发生率。 在 24 周期间的任何时间，WHO OTS 2-4 级粘膜炎/口腔炎首次发作的发生率。 |
第 1 至 24 周
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任何级别的粘膜炎累积率（WHO 的口服毒性量表 (OTS)）
大体时间：第 1 至 12 周和第 1 至 24 周
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比较开始治疗后 12 周和 24 周粘膜炎/口腔炎 1 级和任何级别（WHO 的口服毒性量表 (OTS)）的累积率。 在 12 周和 24 周期间的任何时间，WHO 的 OTS 1 级和任何级别的粘膜炎/口腔炎首次发作的发生率。 |
第 1 至 12 周和第 1 至 24 周
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服用常规剂量依维莫司 10mg 的患者
大体时间：第 12 周和第 24 周
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比较依维莫司治疗开始后 12 周和 24 周每天服用 10mg 的患者比例。
第 12 周和第 24 周期间的平均治疗剂量。
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第 12 周和第 24 周
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临床受益率 (CBR)
大体时间：第 24 周
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比较依维莫司治疗开始后 24 周的临床获益率（CR、PR 和 SD >=16 周）。
临床获益率 (CBR) 定义为所有患者在依维莫司治疗开始后 24 周内没有肿瘤进展的证据。
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第 24 周
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粘膜炎以外的安全
大体时间：第 1 至 24 周
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比较其他器官体征和症状的安全性。一般毒性等级的安全性由 NCI-CTCAE 4.03 版定义。
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第 1 至 24 周
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达到 2-4 级粘膜炎的时间（WHO 的口服毒性量表 (OTS)）
大体时间：第 1 至 24 周
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比较 ≥ 2 级粘膜炎/口腔炎的时间
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第 1 至 24 周
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累积剂量
大体时间：第四周
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比较 4 周时的累积剂量
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第四周
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RDI
大体时间：第 1 至 24 周
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比较依维莫司的相对剂量强度。
依维莫司的相对剂量强度是实际总剂量强度 (ATDI) 和计划总剂量强度 (PTDI) 的比率，以百分比表示。
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第 1 至 24 周
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生活质量表
大体时间：第 4 周、第 12 周、治疗访视结束（第 25-28 周）
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使用 FACT-B 问卷和 QSDQ 比较生活质量
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第 4 周、第 12 周、治疗访视结束（第 25-28 周）
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生活质量QSDQ
大体时间：每天直到 week12
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使用 FACT-B 问卷和 QSDQ 比较生活质量
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每天直到 week12
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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乳腺癌生物标志物
大体时间：基线和治疗访视结束（第 25-28 周）
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其他目标： 预测安全性和依从性的潜在生物标志物将在完成研究治疗后确定 |
基线和治疗访视结束（第 25-28 周）
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 学习椅：Sibylle Loibl, Prof., MD、ASCO, ESGO, ESMO, DKG, DGGG, AGO, DGS, BIG, BCIRG, St. Gallen Faculty Member, SABCS Faculty member
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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