Induzione dell'escalation della dose di EVERolimus (Desiree)
Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, di fase II per valutare la tollerabilità di un aumento della dose di induzione di Everolimus in pazienti con carcinoma mammario metastatico
Lo studio BOLERO-2 ha dimostrato un beneficio per i pazienti che hanno ricevuto everolimus in aggiunta a exemestane nei pazienti che sono progrediti durante/dopo un inibitore dell'aromatasi non steroideo;
L'uso di routine di everolimus mostra un alto tasso di intollerabilità dovuta a mucosite/stomatite, specialmente durante le prime 12 settimane di trattamento, causa principale di interruzione del trattamento non correlata alla progressione del tumore;
Studio GeparQuinto (setting III: non-responder): everolimus è stato somministrato come trattamento di salvataggio in combinazione con paclitaxel per pazienti senza risposta a 4 cicli di epirubicina/ciclofosfamide con/senza bevacizumab.
Uno schema di aumento della dose è stato utilizzato con successo per migliorare la tollerabilità di everolimus insieme all'agente citotossico.
Everolimus più exemestane ha migliorato significativamente la prognosi del carcinoma mammario metastatico. Desiree-study mira a migliorare la tollerabilità, necessaria per ottenere un'intensità di dose adeguata per i pazienti in cure di routine.
Panoramica dello studio
Stato
Descrizione dettagliata
Lo studio BOLERO-2 ha dimostrato un enorme beneficio per i pazienti che hanno ricevuto everolimus in aggiunta a exemestane nei pazienti che sono progrediti durante/dopo un trattamento non steroideo (NSAI), che ha portato all'approvazione di everolimus in questa indicazione. Tuttavia, l'esperienza dell'uso di routine riporta un alto tasso di intollerabilità di questo innovativo approccio terapeutico, specialmente durante le prime 12 settimane di trattamento. L'effetto indesiderato più comune è la mucosite/mucosite che è considerata la principale causa di interruzione del trattamento non correlata alla progressione del tumore.
Questa esperienza al di fuori della sperimentazione clinica è contraria ai risultati di BOLERO-2, in cui il numero di pazienti che assumono ancora la dose piena (10 mg) di everolimus a 4, 8 e 12 settimane è rispettivamente del 77,8%, 75,6% e 75,6%. Questi risultati sono in accordo con gli studi non interventistici. Tuttavia, i risultati potrebbero essere influenzati da una preselezione positiva.
Nella parte non-responder (setting III) dello studio neoadiuvante GeparQuinto, everolimus è stato somministrato come trattamento di salvataggio in combinazione con paclitaxel per i pazienti senza risposta a 4 cicli di epirubicina/ciclofosfamide +/- bevacizumab. Uno schema di aumento della dose è stato utilizzato con successo per migliorare la tollerabilità di everolimus insieme all'agente citotossico. Infatti l'aggiunta di everolimus al paclitaxel ha portato solo ad aumenti di leucopenia di grado 1-4, trombocitopenia di grado 1-2, leucopenia, alterazioni cutanee e iperlipidemia. Gli effetti tossici ematologici e non ematologici di grado 3-4 erano rari senza differenze tra i bracci di trattamento.
Inoltre, Ravaud et al hanno eseguito una metanalisi di studi clinici per valutare la potenziale relazione tra esposizione, sicurezza ed efficacia di everolimus. Precedenti studi hanno dimostrato che le concentrazioni massime di everolimus vengono raggiunte 1-2 ore dopo la somministrazione di dosi orali di 5-70 mg, le concentrazioni massime di everolimus aumentano in modo proporzionale alla dose tra 5 mg e 10 mg e che la somministrazione continua di 5-10 mg una volta al giorno consente di raggiungere lo stato stazionario entro 1 settimana.
La metanalisi mostra che un aumento di due volte della concentrazione minima di everolimus aumentava la probabilità di riduzione delle dimensioni del tumore (odds ratio 1,4), che era associata a una tendenza alla riduzione del rischio di eventi PFS (rapporto di rischio [RR] 0,9), ma con un aumentato rischio di tossicità polmonare di grado 3 (RR1.93), Mucosite (RR 1.49) e tossicità metabolica (RR 1.3).
L'insieme di questi risultati suggerisce un effetto antitumorale dose-dipendente di everolimus che deve essere bilanciato con l'aumentata tossicità correlata. Per questo motivo la dose e la schedula ottimali devono essere esplorate all'interno di studi clinici prospettici randomizzati, al fine di aumentare la compliance e la tollerabilità, massimizzando l'efficacia.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Bielefeld, Germania, 33604
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Erlangen, Germania, 91054
- University of Erlangen
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Essen, Germania, 45136
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Goslar, Germania, 38642
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Hanau, Germania, 63450
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Karlsruhe, Germania, 76135
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Kiel, Germania, 24105
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Köln, Germania, 50931
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Mainz, Germania, 55131
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München, Germania, 80638
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Rotenburg, Germania, 27356
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Weinheim, Germania, 69469
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Hessen
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Neu Isenburg, Hessen, Germania, 63263
- Sana Klinikum Offenbach / German Breast Group
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Sachsen
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Dresden, Sachsen, Germania, 01307
- TU Dresden
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Idoneità secondo l'etichetta Everolimus (es. donne in postmenopausa)
Criteri di inclusione (più importanti)
- Stadio di malattia localmente avanzato o metastatico non suscettibile di trattamento curativo con la sola chirurgia o radioterapia.
- Nessuna indicazione alla chemioterapia (ad es. metastasi viscerali sintomatiche) -Carcinoma della mammella confermato istologicamente positivo al recettore ormonale (HR+), HER2- negativo.
- Donne in postmenopausa
Progressione della malattia dopo precedente terapia con inibitori dell'aromatasi non steroidei (NSAI), definita come:
- Ricorrenza durante o dopo il completamento di un trattamento adiuvante con letrozolo o anastrozolo, o
- Progressione durante o dopo il completamento del trattamento con letrozolo o anastrozolo per ABC/MBC. Nota: inibitori dell'aromatasi non steroidei (ad es. Letrozolo o Anastrozolo) non devono essere l'ultimo trattamento prima dell'arruolamento. Altre precedenti terapie antitumorali, ad es. È consentito anche tamoxifene, Fulvestrant, Exemestane. I pazienti devono essersi ripresi al grado 1 o superiore da qualsiasi evento avverso (tranne l'alopecia) correlato alla precedente terapia prima dell'arruolamento.
- Almeno 4 settimane dalla radioterapia, con pieno recupero. La malattia misurabile deve essere completamente al di fuori del campo di radiazione o deve esserci una prova patologica di malattia di nuova progressione.
Criteri di esclusione (più importanti):
- Immunoterapia concomitante o terapia ormonale (contraccettiva e/o terapia sostitutiva). Bifosfonati o denosumab possono essere continuati o avviati prima della randomizzazione.
- Aspettativa di vita inferiore a 3 mesi.
- Metastasi cerebrali parenchimali, a meno che non siano adeguatamente controllate da chirurgia e/o radioterapia.
- Qualsiasi tossicità in corso da precedente terapia antitumorale di grado 3-4 e/o che sta progredendo in gravità, ad eccezione dell'alopecia o dell'anemia controllata da fattori di crescita.
- Insufficienza cardiaca congestizia nota o sospetta (>NYHA I) e/o malattia coronarica, angina pectoris che richiede farmaci anti-anginosi, storia precedente di infarto miocardico ≤ 6 mesi, evidenza di infarto transmurale all'ECG, ipertensione arteriosa non controllata o scarsamente controllata (es. BP >150/100 mmHg in trattamento con due farmaci antiipertensivi), anomalie del ritmo che richiedono un trattamento permanente, cardiopatia valvolare clinicamente significativa.
- Infezione attualmente attiva.
- Storia di altri tumori maligni negli ultimi 5 anni che influenzano in modo significativo la diagnosi, la valutazione o la prognosi del carcinoma mammario metastatico.
- Sindrome da malassorbimento o funzione gastrointestinale insufficiente, diagnosi preesistente di colite ulcerosa.
- Trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali; partecipazione a un altro studio clinico con qualsiasi farmaco sperimentale non commercializzato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio.
- Diabete non sufficientemente controllato, infezione da HIV nota o epatite cronica B o C e funzionalità epatica gravemente compromessa (Child-Pugh, classe A, B o C).
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore attivo: Dosaggio convenzionale di Everolimus secondo l'etichetta
everolimus 10 mg/giorno, settimana 1-3: 4x2,5 mg/giorno (in cieco); settimana 4-24: 10 mg/giorno (aperto secondo l'etichetta) + ulteriore trattamento secondo lo standard di cura |
Confrontando un approccio di dosaggio convenzionale che inizia con 10 mg alla prima dose rispetto a uno schema di aumento della dose nell'arco di 21 giorni in pazienti che ricevono everolimus in combinazione con exemestane per il trattamento del carcinoma mammario metastatico. Tutti i pazienti saranno trattati nell'ambito dell'indicazione approvata di everolimus in combinazione con exemestane. I pazienti saranno randomizzati in un rapporto 1:1
Tutti i pazienti riceveranno Everolimus con Exemestane in aperto per 21 settimane secondo l'etichetta
Spetta alla discrezione dello sperimentatore continuare con Everolimus+Exemestane oltre le 24 settimane
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Sperimentale: Induzione della dose di 3 settimane di Everolimus
una dose crescente di everolimus come segue: settimana 1: 1x2,5 mg verum + 3x placebo/giorno; settimana 2: 2x2,5 mg verum + 2x placebo/giorno; settimana 3: 3x2,5 mg verum + 1x placebo/giorno; settimana 4-24: 10 mg/giorno (aperto secondo l'etichetta) + ulteriore trattamento secondo lo standard di cura |
Tutti i pazienti riceveranno Everolimus con Exemestane in aperto per 21 settimane secondo l'etichetta
Spetta alla discrezione dello sperimentatore continuare con Everolimus+Exemestane oltre le 24 settimane
Confrontando un approccio di dosaggio convenzionale che inizia con 10 mg alla prima dose rispetto a uno schema di aumento della dose nell'arco di 21 giorni in pazienti che ricevono everolimus in combinazione con exemestane per il trattamento del carcinoma mammario metastatico. Tutti i pazienti saranno trattati nell'ambito dell'indicazione approvata di everolimus in combinazione con exemestane. I pazienti saranno randomizzati in un rapporto 1:1 |
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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tasso cumulativo Mucosite di grado 2-4 (scala di tossicità orale dell'OMS (OTS))
Lasso di tempo: dalla settimana 1 alla settimana 12
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Per confrontare il tasso cumulativo di mucosite/stomatite di grado 2-4 (scala di tossicità orale dell'OMS (OTS)) a 12 settimane dopo l'inizio del trattamento utilizzando uno schema convenzionale e uno schema di aumento della dose di everolimus in combinazione con exemestane in pazienti con carcinoma mammario metastatico e progressione o recidiva dopo il trattamento con inibitori dell'aromatasi non steroidei. Misurazione dell'endpoint: primo episodio di mucosite OTS 2-4 dell'OMS in qualsiasi momento durante un periodo di 12 settimane dopo l'inizio di everolimus |
dalla settimana 1 alla settimana 12
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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tasso cumulativo Mucosite di grado 2-4 (scala di tossicità orale dell'OMS (OTS))
Lasso di tempo: settimana 1-24
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Confrontare il tasso cumulativo di mucosite/stomatite di grado 2-4 (scala di tossicità orale dell'OMS (OTS)) a 24 settimane dall'inizio del trattamento. Incidenza dei primi episodi di mucosite/stomatite OTS di grado 2-4 dell'OMS in qualsiasi momento durante un periodo di 24 settimane. |
settimana 1-24
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tasso cumulativo Mucosite di qualsiasi grado (scala di tossicità orale dell'OMS (OTS))
Lasso di tempo: dalla settimana 1 alla 12 e dalla settimana 1 alla 24
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Per confrontare il tasso cumulativo di mucosite/stomatite di grado 1 e qualsiasi grado (scala di tossicità orale dell'OMS (OTS)) a 12 e 24 settimane dopo l'inizio del trattamento. Incidenza dei primi episodi di mucosite/stomatite OTS grado 1 dell'OMS e qualsiasi grado in qualsiasi momento durante un periodo di 12 e 24 settimane. |
dalla settimana 1 alla 12 e dalla settimana 1 alla 24
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Pazienti con dose convenzionale di Everolimus 10 mg
Lasso di tempo: settimana 12 e settimana 24
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Confrontare il tasso di pazienti trattati con 10 mg al giorno a 12 settimane e 24 settimane dopo l'inizio del trattamento con everolimus.
Dose media di trattamento durante la settimana 12 e durante la settimana 24.
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settimana 12 e settimana 24
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Tasso di beneficio clinico (CBR)
Lasso di tempo: settimana 24
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Confrontare il tasso di beneficio clinico (CR, PR e SD >=16 settimane) a 24 settimane dall'inizio del trattamento con everolimus.
Il tasso di beneficio clinico (CBR) è definito come tutti i pazienti senza evidenza di progressione tumorale a 24 settimane dall'inizio del trattamento con everolimus.
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settimana 24
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Sicurezza diversa dalla mucosite
Lasso di tempo: settimana 1-24
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Confrontare la sicurezza rispetto ad altri segni e sintomi di organi. La sicurezza per gradi di tossicità in generale è definita dalla versione 4.03 dell'NCI-CTCAE.
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settimana 1-24
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Tempo alla mucosite di grado 2-4 (scala di tossicità orale dell'OMS (OTS))
Lasso di tempo: settimana 1-24
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Confrontare il tempo con la mucosite/stomatite di grado ≥2
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settimana 1-24
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Dose cumulativa
Lasso di tempo: settimana 4
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Per confrontare la dose cumulativa a 4 settimane
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settimana 4
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RSI
Lasso di tempo: settimana 1-24
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Confrontare l'intensità della dose relativa per everolimus.
L'intensità della dose relativa per everolimus è il rapporto tra l'intensità della dose totale effettiva (ATDI) e l'intensità della dose totale pianificata (PTDI), espressa in percentuale.
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settimana 1-24
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FATTO QoL
Lasso di tempo: settimana 4, settimana 12, visita di fine terapia (settimana 25-28)
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Confrontare la qualità della vita utilizzando il questionario FACT-B e il QSDQ
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settimana 4, settimana 12, visita di fine terapia (settimana 25-28)
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QoL QSDQ
Lasso di tempo: tutti i giorni fino alla settimana 12
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Confrontare la qualità della vita utilizzando il questionario FACT-B e il QSDQ
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tutti i giorni fino alla settimana 12
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Biomarcatore per il cancro al seno
Lasso di tempo: Visita basale e di fine terapia (settimana 25-28)
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Altri obiettivi: I potenziali biomarcatori che prevedono la sicurezza e la conformità saranno determinati dopo il completamento del trattamento in studio |
Visita basale e di fine terapia (settimana 25-28)
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Cattedra di studio: Sibylle Loibl, Prof., MD, ASCO, ESGO, ESMO, DKG, DGGG, AGO, DGS, BIG, BCIRG, St. Gallen Faculty Member, SABCS Faculty member
Pubblicazioni e link utili
Collegamenti utili
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- GBG 86
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