Индукция Эскалации дозы EvERolimus (Desiree)
Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое исследование фазы II по оценке переносимости индукционной эскалации дозы эверолимуса у пациентов с метастатическим раком молочной железы
Исследование BOLERO-2 продемонстрировало пользу для пациентов, получавших эверолимус в дополнение к экземестану, у пациентов с прогрессированием заболевания во время или после приема нестероидных ингибиторов ароматазы;
Рутинное применение эверолимуса характеризуется высокой степенью непереносимости из-за мукозита/стоматита, особенно в течение первых 12 недель лечения, что является основной причиной прекращения лечения, не связанной с прогрессированием опухоли;
Исследование GeparQuinto (группа III: отсутствие ответа): эверолимус назначался в качестве терапии спасения в комбинации с паклитакселом для пациентов без ответа на 4 цикла эпирубицин/циклофосфамид с бевацизумабом или без него.
Схема повышения дозы была успешно использована для улучшения переносимости эверолимуса вместе с цитотоксическим агентом.
Эверолимус в сочетании с экземестаном значительно улучшает прогноз метастатического рака молочной железы. Desiree-исследование направлено на улучшение переносимости, что необходимо для достижения адекватной интенсивности дозы для пациентов, получающих рутинное лечение.
Обзор исследования
Статус
Подробное описание
Исследование BOLERO-2 продемонстрировало огромную пользу для пациентов, получавших эверолимус в дополнение к экземестану, у пациентов с прогрессированием заболевания во время или после приема нестероидных препаратов (НПВП), что привело к одобрению эверолимуса по этому показанию. Тем не менее, опыт рутинного использования сообщает о высокой степени непереносимости этого инновационного подхода к лечению, особенно в течение первых 12 недель лечения. Наиболее частым побочным эффектом является мукозит/мукозит, который считается основной причиной прекращения лечения, не связанной с прогрессированием опухоли.
Этот опыт вне клинических испытаний противоречит результатам BOLERO-2, где число пациентов, продолжающих принимать полную дозу (10 мг) эверолимуса через 4, 8 и 12 недель, составляет 77,8%, 75,6% и 75,6% соответственно. Эти результаты согласуются с неинтервенционными исследованиями. Однако результаты могут быть смещены из-за положительного предварительного отбора.
В неоадъювантной части исследования ГепарКвинто у пациентов, не ответивших на лечение (группа III), эверолимус назначался в качестве терапии спасения в комбинации с паклитакселом для пациентов без ответа на 4 цикла эпирубицин/циклофосфамид +/- бевацизумаб. Схема увеличения дозы была успешно использована для улучшения переносимости эверолимуса вместе с цитотоксическим агентом. Фактически добавление эверолимуса к паклитакселу приводило только к увеличению лейкопении 1-4 степени, тромбоцитопении 1-2 степени, лейкопении, кожных изменений и гиперлипидемии. Гематологические и негематологические токсические эффекты 3-4 степени встречались редко, различий между группами лечения не было.
Кроме того, Ravaud и соавт. провели метаанализ клинических испытаний, чтобы оценить возможную взаимосвязь между воздействием эверолимуса, безопасностью и эффективностью. Предыдущие исследования показали, что максимальные концентрации эверолимуса достигаются через 1-2 часа после перорального приема 5-70 мг, максимальные концентрации эверолимуса увеличиваются пропорционально дозе между 5 мг и 10 мг и что непрерывный прием 5-10 мг один раз в день позволяет достичь устойчивого состояния в течение 1 недели.
Метаанализ показывает, что двукратное увеличение минимальной концентрации эверолимуса повышало вероятность уменьшения размера опухоли (отношение шансов 1,4), что было связано с тенденцией к снижению риска развития ВБП (отношение рисков [ОР] 0,9), но с повышенным риском легочной токсичности 3 степени (RR1,93), Мукозит (ОР 1,49) и метаболическая токсичность (ОР 1,3).
В совокупности эти результаты свидетельствуют о дозозависимом противоопухолевом эффекте эверолимуса, который необходимо уравновешивать коррелирующим усилением токсичности. По этой причине в рамках рандомизированного проспективного клинического исследования необходимо изучить оптимальную дозу и схему лечения, чтобы улучшить соблюдение режима лечения и переносимость, максимально увеличив эффективность.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Bielefeld, Германия, 33604
-
Erlangen, Германия, 91054
- University of Erlangen
-
Essen, Германия, 45136
-
Goslar, Германия, 38642
-
Hanau, Германия, 63450
-
Karlsruhe, Германия, 76135
-
Kiel, Германия, 24105
-
Köln, Германия, 50931
-
Mainz, Германия, 55131
-
München, Германия, 80638
-
Rotenburg, Германия, 27356
-
Weinheim, Германия, 69469
-
-
Hessen
-
Neu Isenburg, Hessen, Германия, 63263
- Sana Klinikum Offenbach / German Breast Group
-
-
Sachsen
-
Dresden, Sachsen, Германия, 01307
- TU Dresden
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Соответствует требованиям этикетки Everolimus (т. женщины в постменопаузе)
Критерии включения (наиболее важные)
- Местно-распространенная или метастатическая стадия заболевания, не поддающаяся радикальному лечению с помощью только хирургического вмешательства или лучевой терапии.
- Нет показаний к химиотерапии (например, симптоматические висцеральные метастазы) -Гистологически подтвержденный гормон-рецептор-положительный (HR+), HER2-отрицательный рак молочной железы.
- Женщины в постменопаузе
Прогрессирование заболевания после предшествующей терапии нестероидными ингибиторами ароматазы (NSAI), определяемое как:
- Рецидив во время или после завершения адъювантного лечения летрозолом или анастрозолом, или
- Прогрессирование во время или после завершения лечения летрозолом или анастрозолом для ABC/MBC. Примечание: Нестероидные ингибиторы ароматазы (т.е. Летрозол или Анастрозол) не обязательно должны быть последним лечением перед включением в программу. Другая предшествующая противораковая терапия, например Также разрешены Тамоксифен, Фулвестрант, Экземестан. Пациенты должны восстановиться до степени 1 или лучше после любых нежелательных явлений (кроме алопеции), связанных с предшествующей терапией, до включения в исследование.
- Не менее 4 недель после лучевой терапии с полным выздоровлением. Поддающееся измерению заболевание должно быть полностью вне поля излучения или должны быть патологические доказательства вновь прогрессирующего заболевания.
Критерии исключения (наиболее важные):
- Сопутствующая иммунотерапия или гормональная терапия (контрацептивная и/или заместительная терапия). Бисфосфонаты или деносумаб могут быть продолжены или начаты до рандомизации.
- Ожидаемая продолжительность жизни менее 3 месяцев.
- Метастазы в паренхиматозный мозг, если их адекватно не контролируют хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией.
- Любая продолжающаяся токсичность предшествующей противораковой терапии 3-4 степени и/или прогрессирующая по степени тяжести, за исключением алопеции или анемии, контролируемой факторами роста.
- Известная или предполагаемая застойная сердечная недостаточность (>NYHA I) и/или ишемическая болезнь сердца, стенокардия, требующая антиангинальных препаратов, предшествующий инфаркт миокарда ≤ 6 месяцев, признаки трансмурального инфаркта на ЭКГ, неконтролируемая или плохо контролируемая артериальная гипертензия (т. АД >150/100 мм рт.ст. на фоне лечения двумя антигипертензивными препаратами), нарушения ритма, требующие постоянного лечения, клинически значимые пороки сердца.
- В настоящее время активная инфекция.
- История других злокачественных новообразований в течение последних 5 лет, которые существенно влияют на диагностику, оценку или прогноз метастатического рака молочной железы.
- Синдром мальабсорбции или недостаточность функции желудочно-кишечного тракта, предшествующий диагноз язвенного колита.
- Параллельное лечение другими экспериментальными препаратами; участие в другом клиническом исследовании с любым исследуемым препаратом, не поступающим в продажу, в течение 30 дней до включения в исследование.
- Недостаточно контролируемый диабет, известная ВИЧ-инфекция или хронический гепатит В или С и серьезное нарушение функции печени (класс А, В или С по Чайлд-Пью).
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Четырехместный
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Активный компаратор: Обычная дозировка эверолимуса в соответствии с инструкцией по применению
эверолимус 10 мг/день, 1-3 неделя: 4x2,5 мг/день (вслепую); неделя 4-24: 10 мг/день (открыть согласно этикетке) + дальнейшее лечение по стандарту лечения |
Сравнение обычного подхода к дозированию, начиная с 10 мг при первой дозе, со схемой повышения дозы в течение 21 дня у пациентов, получающих эверолимус в комбинации с экземестаном для лечения метастатического рака молочной железы. Все пациенты будут получать лечение эверолимусом в комбинации с экземестаном в соответствии с утвержденными показаниями. Пациенты будут рандомизированы в соотношении 1:1.
Все пациенты будут получать открытый препарат эверолимус с экземестаном в течение 21 недели в соответствии с инструкцией по применению.
Исследователь может по своему усмотрению продолжать прием эверолимуса + экземестан более 24 недель.
|
|
Экспериментальный: 3-недельная индукция дозы эверолимуса
возрастающую дозу эверолимуса следующим образом: 1-я неделя: 1x2,5 мг активного препарата + 3x плацебо/день; неделя 2: 2x2,5 мг активного вещества + 2x плацебо/день; неделя 3: 3x2,5 мг активного вещества + 1x плацебо/день; неделя 4-24: 10 мг/день (открыть согласно этикетке) + дальнейшее лечение по стандарту лечения |
Все пациенты будут получать открытый препарат эверолимус с экземестаном в течение 21 недели в соответствии с инструкцией по применению.
Исследователь может по своему усмотрению продолжать прием эверолимуса + экземестан более 24 недель.
Сравнение обычного подхода к дозированию, начиная с 10 мг при первой дозе, со схемой повышения дозы в течение 21 дня у пациентов, получающих эверолимус в комбинации с экземестаном для лечения метастатического рака молочной железы. Все пациенты будут получать лечение эверолимусом в комбинации с экземестаном в соответствии с утвержденными показаниями. Пациенты будут рандомизированы в соотношении 1:1. |
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
кумулятивный показатель Мукозит 2-4 степени (Шкала пероральной токсичности ВОЗ (OTS))
Временное ограничение: с 1 по 12 неделю
|
Сравнить кумулятивную частоту развития мукозита/стоматита 2-4 степени (шкала пероральной токсичности ВОЗ (OTS)) через 12 недель после начала лечения с использованием традиционной схемы и схемы с повышением дозы эверолимуса в комбинации с экземестаном у пациенток с метастатическим раком молочной железы. и прогрессирование или рецидив после лечения нестероидными ингибиторами ароматазы. Измерение конечной точки: первый эпизод мукозита OTS 2-4 ВОЗ в любое время в течение 12-недельного периода после начала приема эверолимуса. |
с 1 по 12 неделю
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
кумулятивный показатель Мукозит 2-4 степени (Шкала пероральной токсичности ВОЗ (OTS))
Временное ограничение: с 1 по 24 неделю
|
Сравнить кумулятивную частоту мукозита/стоматита 2-4 степени (Шкала оральной токсичности ВОЗ (OTS)) через 24 недели после начала лечения. Частота первых эпизодов мукозита/стоматита по OTS 2-4 степени ВОЗ в любое время в течение 24-недельного периода. |
с 1 по 24 неделю
|
|
кумулятивный показатель Мукозит любой степени (шкала пероральной токсичности ВОЗ (OTS))
Временное ограничение: с 1 по 12 неделю и с 1 по 24 неделю
|
Сравнить кумулятивную частоту мукозита/стоматита 1-й и любой степени (по шкале оральной токсичности ВОЗ (OTS)) через 12 и 24 недели после начала лечения. Частота первых эпизодов мукозита/стоматита по шкале ВОЗ OTS 1-й степени и любой степени в любое время в течение 12- и 24-недельного периода. |
с 1 по 12 неделю и с 1 по 24 неделю
|
|
Пациенты, получающие обычную дозу эверолимуса 10 мг
Временное ограничение: 12 неделя и 24 неделя
|
Сравнить количество пациентов, принимавших 10 мг ежедневно через 12 и 24 недели после начала лечения эверолимусом.
Средняя доза лечения на 12-й и 24-й неделе.
|
12 неделя и 24 неделя
|
|
Коэффициент клинической пользы (CBR)
Временное ограничение: неделя 24
|
Сравнить показатель клинической пользы (ПО, ЧО и СО >=16 недель) через 24 недели после начала лечения эверолимусом.
Коэффициент клинической пользы (CBR) определяется как у всех пациентов без признаков прогрессирования опухоли через 24 недели после начала лечения эверолимусом.
|
неделя 24
|
|
Безопасность, кроме мукозита
Временное ограничение: с 1 по 24 неделю
|
Сравнить безопасность в отношении признаков и симптомов других органов. Безопасность по степени токсичности в целом определяется NCI-CTCAE версии 4.03.
|
с 1 по 24 неделю
|
|
Время до мукозита 2-4 степени (Шкала пероральной токсичности ВОЗ (OTS))
Временное ограничение: с 1 по 24 неделю
|
Сравнить время до степени ≥2 мукозита/стоматита.
|
с 1 по 24 неделю
|
|
Суммарная доза
Временное ограничение: неделя 4
|
Сравнить кумулятивную дозу через 4 недели.
|
неделя 4
|
|
РДИ
Временное ограничение: с 1 по 24 неделю
|
Сравнить относительную интенсивность дозы эверолимуса.
Относительная интенсивность дозы для эверолимуса представляет собой отношение фактической общей мощности дозы (ATDI) к запланированной общей мощности дозы (PTDI), выраженное в процентах.
|
с 1 по 24 неделю
|
|
QoL FACTB
Временное ограничение: неделя 4, неделя 12, визит в конце терапии (неделя 25-28)
|
Сравнить качество жизни с помощью опросника FACT-B и QSDQ.
|
неделя 4, неделя 12, визит в конце терапии (неделя 25-28)
|
|
QoL QSDQ
Временное ограничение: ежедневно до недели 12
|
Сравнить качество жизни с помощью опросника FACT-B и QSDQ.
|
ежедневно до недели 12
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Биомаркер рака молочной железы
Временное ограничение: Визит на исходном уровне и в конце терапии (неделя 25-28)
|
Другие цели: Потенциальные биомаркеры, прогнозирующие безопасность и соблюдение режима лечения, будут определены после завершения исследуемого лечения. |
Визит на исходном уровне и в конце терапии (неделя 25-28)
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Учебный стул: Sibylle Loibl, Prof., MD, ASCO, ESGO, ESMO, DKG, DGGG, AGO, DGS, BIG, BCIRG, St. Gallen Faculty Member, SABCS Faculty member
Публикации и полезные ссылки
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- GBG 86
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .