エベロリムスの用量漸増誘導 (Desiree)

BOLERO-2試験では、非ステロイド（NSAI）治療中または治療後に病状が進行した患者において、エキセメスタンに加えてエベロリムスを投与された患者に多大な利益が見られることが実証され、この適応症におけるエベロリムスの承認につながりました。 しかし、日常的な使用の経験から、特に治療の最初の 12 週間は、この革新的な治療アプローチに耐えられない率が高いことが報告されています。 最も一般的な副作用は粘膜炎/粘膜炎であり、腫瘍の進行とは関係のない治療中止の主な原因と考えられています。

この外部臨床試験の経験は、BOLERO-2 の結果とは対照的であり、4、8、および 12 週間でエベロリムスのフル用量 (10mg) をまだ服用している患者の数は、それぞれ 77.8%、75.6%、および 75.6% です。 これらの調査結果は、非介入研究と一致しています。 ただし、調査結果は、肯定的な事前選択によって偏っている可能性があります。

ネオアジュバント GeparQuinto 研究の非応答者部分 (設定 III) では、4 サイクルのエピルビシン/シクロホスファミド +/- ベバシズマブに応答しない患者に対して、パクリタキセルと組み合わせたサルベージ治療としてエベロリムスが投与されました。 用量漸増スキーマを使用して、エベロリムスと細胞毒性薬の忍容性を改善することに成功しました。 実際、パクリタキセルにエベロリムスを追加しても、グレード 1 ～ 4 の白血球減少症、グレード 1 ～ 2 の血小板減少症、白血球減少症、皮膚の変化、および高脂血症のみが増加しました。 グレード 3 ～ 4 の血液学的および非血液学的毒性作用はまれであり、治療群間で差はありませんでした。

さらに、Ravaud らは、エベロリムスへの曝露、安全性、有効性の潜在的な関係を評価するために、臨床試験のメタアナリシスを実施しました。 以前の研究では、最大エベロリムス濃度は 5 ～ 70 mg の経口投与後 1 ～ 2 時間で到達し、最大エベロリムス濃度は 5 ～ 10 mg の間で用量に比例して増加し、5 ～ 10 mg を 1 日 1 回連続投与すると示されました。 1 週間以内に定常状態を達成できます。

メタアナリシスは、エベロリムスの最小濃度が 2 倍に増加すると、腫瘍サイズが縮小する可能性が高まることを示しており (オッズ比 1.4)、これは PFS イベントのリスクが減少する傾向と関連していました (リスク比 [RR] 0.9)。グレード3の肺毒性のリスクが高い（RR1.93）、 粘膜炎 (RR 1.49)、および代謝毒性 (RR 1.3)。

これらの結果をまとめると、エベロリムスの用量依存的な抗腫瘍効果は、相関する毒性の増加とバランスをとらなければならないことが示唆されます。 このため、コンプライアンスと忍容性を高め、有効性を最大化するために、ランダム化された前向き臨床試験で最適な用量とスケジュールを検討する必要があります。