Escalada de dosis Inducción de EvERolimus (Desiree)
Estudio de fase II multicéntrico, aleatorizado, doble ciego para evaluar la tolerabilidad de un aumento de la dosis de inducción de everolimus en pacientes con cáncer de mama metastásico
El estudio BOLERO-2 demostró un beneficio para los pacientes que recibieron everolimus además de exemestano en pacientes que progresaron durante o después de un inhibidor de la aromatasa no esteroideo;
El uso rutinario de everolimus muestra una alta tasa de intolerancia debido a mucositis/estomatitis, especialmente durante las primeras 12 semanas de tratamiento, causa principal de interrupción del tratamiento no relacionada con la progresión del tumor;
Estudio GeparQuinto (nivel III: no respondedores): se administró everolimus como tratamiento de rescate en combinación con paclitaxel para pacientes sin respuesta a 4 ciclos de epirubicina/ciclofosfamida con/sin bevacizumab.
Se utilizó con éxito un esquema de escalada de dosis para mejorar la tolerabilidad de everolimus junto con el agente citotóxico.
Everolimus más exemestano ha mejorado significativamente el pronóstico del cáncer de mama metastásico. El estudio Desiree tiene como objetivo mejorar la tolerabilidad, lo cual es necesario para lograr una intensidad de dosis adecuada para los pacientes en atención de rutina.
Descripción general del estudio
Estado
Descripción detallada
El estudio BOLERO-2 demostró un enorme beneficio para los pacientes que recibieron everolimus además de exemestano en pacientes que progresaron durante o después de un NSAI no esteroideo, lo que condujo a la aprobación de everolimus en esta indicación. Sin embargo, la experiencia del uso rutinario informa una alta tasa de intolerancia de este enfoque de tratamiento innovador, especialmente durante las primeras 12 semanas de tratamiento. El efecto secundario más común es la mucositis/mucositis, que se considera la principal causa de interrupción del tratamiento no relacionada con la progresión del tumor.
Esta experiencia de ensayos clínicos externos es contraria a los hallazgos de BOLERO-2, donde el número de pacientes que todavía toma la dosis completa (10 mg) de everolimus a las 4, 8 y 12 semanas es del 77,8 %, 75,6 % y 75,6 %, respectivamente. Estos hallazgos están en concordancia con los estudios no intervencionistas. Sin embargo, los hallazgos pueden estar sesgados por una preselección positiva.
En la parte de no respondedores (nivel III) del estudio neoadyuvante GeparQuinto, se administró everolimus como tratamiento de rescate en combinación con paclitaxel para pacientes sin respuesta a 4 ciclos de epirubicina/ciclofosfamida +/- bevacizumab. Se utilizó con éxito un esquema de escalada de dosis para mejorar la tolerabilidad de everolimus junto con el agente citotóxico. De hecho, la adición de everolimus a paclitaxel solo provocó aumentos de leucopenia de grados 1-4, trombocitopenia de grados 1-2, leucopenia, cambios en la piel e hiperlipidemia. Los efectos tóxicos hematológicos y no hematológicos de grados 3-4 fueron poco frecuentes y no hubo diferencias entre los brazos de tratamiento.
Además, Ravaud et al realizaron un metanálisis de ensayos clínicos para evaluar la posible relación entre la exposición, la seguridad y la eficacia de everolimus. Estudios previos han demostrado que las concentraciones máximas de everolimus se alcanzan 1-2 horas después de administrar dosis orales de 5-70 mg, las concentraciones máximas de everolimus aumentan de manera proporcional a la dosis entre 5 mg y 10 mg y que la administración continua de 5-10 mg una vez al día permite alcanzar el estado estacionario en 1 semana.
El metanálisis muestra que un aumento del doble en la concentración mínima de everolimus aumentó la probabilidad de reducción del tamaño del tumor (odds ratio 1,4), lo que se asoció con una tendencia a la reducción del riesgo de eventos de SLP (riesgo relativo [RR] 0,9), pero con un mayor riesgo de toxicidad pulmonar de grado 3 (RR1.93), Mucositis (RR 1,49), y toxicidad metabólica (RR 1,3).
En conjunto, estos resultados sugieren un efecto antitumoral de everolimus dependiente de la dosis que debe equilibrarse con el aumento de las toxicidades correlacionadas. Por esta razón, la dosis y el programa óptimos deben explorarse dentro de un ensayo clínico prospectivo aleatorizado, para aumentar el cumplimiento y la tolerabilidad, maximizando la eficacia.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Bielefeld, Alemania, 33604
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Erlangen, Alemania, 91054
- University of Erlangen
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Essen, Alemania, 45136
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Goslar, Alemania, 38642
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Hanau, Alemania, 63450
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Karlsruhe, Alemania, 76135
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Kiel, Alemania, 24105
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Köln, Alemania, 50931
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Mainz, Alemania, 55131
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München, Alemania, 80638
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Rotenburg, Alemania, 27356
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Weinheim, Alemania, 69469
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Hessen
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Neu Isenburg, Hessen, Alemania, 63263
- Sana Klinikum Offenbach / German Breast Group
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Sachsen
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Dresden, Sachsen, Alemania, 01307
- TU Dresden
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Elegibilidad de acuerdo con la etiqueta de Everolimus (es decir. mujeres postmenopáusicas)
Criterios de inclusión (más importante)
- Etapa localmente avanzada o metastásica de la enfermedad que no es susceptible de tratamiento curativo solo con cirugía o radioterapia.
- Sin indicación de quimioterapia (p. metástasis visceral sintomática) -Carcinoma de mama con receptor hormonal positivo (HR+), HER2- negativo confirmado histológicamente.
- Mujeres postmenopáusicas
Progresión de la enfermedad después de un tratamiento previo con inhibidores de la aromatasa no esteroideos (AINE), definida como:
- Recurrencia durante o después de completar un tratamiento adyuvante con letrozol o anastrozol, o
- Progresión durante o después de completar el tratamiento con letrozol o anastrozol para ABC/MBC. Nota: Inhibidores de la aromatasa no esteroideos (es decir, Letrozol o Anastrozol) no tienen que ser el último tratamiento antes de la inscripción. Otra terapia anticancerígena previa, p. Tamoxifeno, Fulvestrant, Exemestano, también están permitidos. Los pacientes deben haberse recuperado al grado 1 o mejor de cualquier evento adverso (excepto alopecia) relacionado con la terapia anterior antes de la inscripción.
- Al menos 4 semanas desde la radioterapia, con recuperación total. La enfermedad medible debe estar completamente fuera del campo de radiación o debe haber prueba patológica de enfermedad progresiva reciente.
Criterios de exclusión (más importante):
- Inmunoterapia concurrente o terapia hormonal (terapia anticonceptiva y/o de reemplazo). Los bisfosfonatos o denosumab pueden continuarse o iniciarse antes de la aleatorización.
- Esperanza de vida inferior a 3 meses.
- Metástasis cerebrales parenquimatosas, a menos que se controlen adecuadamente con cirugía y/o radioterapia.
- Cualquier toxicidad en curso de una terapia anticancerígena previa que sea de grado 3-4 y/o que esté progresando en severidad, excepto alopecia o anemia controlada por factores de crecimiento.
- Insuficiencia cardíaca congestiva conocida o sospechada (> NYHA I) y/o enfermedad cardíaca coronaria, angina de pecho que requiere medicación antianginosa, antecedentes de infarto de miocardio ≤ 6 meses, evidencia de infarto transmural en el ECG, hipertensión arterial no controlada o mal controlada (es decir, TA >150/100 mmHg en tratamiento con dos fármacos antihipertensivos), anomalías del ritmo que requieran tratamiento permanente, valvulopatía cardíaca clínicamente significativa.
- Infección activa actualmente.
- Antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años que afecten significativamente el diagnóstico, la evaluación o el pronóstico del cáncer de mama metastásico.
- Síndrome de malabsorción o función gastrointestinal insuficiente, diagnóstico preexistente de colitis ulcerosa.
- Tratamiento concurrente con otras drogas experimentales; participación en otro ensayo clínico con cualquier fármaco en investigación no comercializado dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio.
- Diabetes insuficientemente controlada, infección por VIH conocida o hepatitis crónica B o C y función hepática gravemente alterada (Child-Pugh, clase A, B o C).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Dosificación convencional de everolimus según la etiqueta
everolimus 10 mg/día, semana 1-3: 4x2,5 mg/día (cegado); semana 4-24: 10mg/día (abierto según etiqueta) + tratamiento adicional según el estándar de atención |
Comparación de un enfoque de dosificación convencional que comienza con 10 mg en la primera dosis versus un esquema de aumento de dosis durante 21 días en pacientes que reciben everolimus en combinación con exemestano para el tratamiento del cáncer de mama metastásico. Todos los pacientes serán tratados dentro de la indicación aprobada de everolimus en combinación con exemestano. Los pacientes serán aleatorizados en una proporción de 1:1
Todos los pacientes recibirán Everolimus con exemestano de etiqueta abierta durante 21 semanas según la etiqueta.
Queda a criterio del investigador continuar con everolimus+exemestano más allá de las 24 semanas.
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Experimental: Inducción de dosis de 3 semanas de everolimus
una dosis creciente de everolimus de la siguiente manera: semana 1: 1x2,5 mg verum + 3x placebo/día; semana 2: 2x2,5 mg verum + 2x placebo/día; semana 3: 3x2,5 mg verum + 1x placebo/día; semana 4-24: 10 mg/día (abierto según etiqueta) + tratamiento adicional según el estándar de atención |
Todos los pacientes recibirán Everolimus con exemestano de etiqueta abierta durante 21 semanas según la etiqueta.
Queda a criterio del investigador continuar con everolimus+exemestano más allá de las 24 semanas.
Comparación de un enfoque de dosificación convencional que comienza con 10 mg en la primera dosis versus un esquema de aumento de dosis durante 21 días en pacientes que reciben everolimus en combinación con exemestano para el tratamiento del cáncer de mama metastásico. Todos los pacientes serán tratados dentro de la indicación aprobada de everolimus en combinación con exemestano. Los pacientes serán aleatorizados en una proporción de 1:1 |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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tasa acumulada Mucositis grado 2-4 (escala de toxicidad oral de la OMS (OTS))
Periodo de tiempo: semana 1 a semana 12
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Comparar la tasa acumulada de mucositis/estomatitis grado 2-4 (escala de toxicidad oral (OTS) de la OMS) a las 12 semanas después del inicio del tratamiento usando un esquema convencional y uno de dosis creciente de everolimus en combinación con exemestano en pacientes con cáncer de mama metastásico y progresión o recaída después del tratamiento con inhibidores de la aromatasa no esteroideos. Medición de punto final: Primer episodio de mucositis OTS 2-4 de la OMS en cualquier momento durante un período de 12 semanas después del inicio de everolimus |
semana 1 a semana 12
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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tasa acumulada Mucositis grado 2-4 (escala de toxicidad oral de la OMS (OTS))
Periodo de tiempo: semana 1 a 24
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Comparar la tasa acumulada de mucositis/estomatitis grado 2-4 (escala de toxicidad oral (OTS) de la OMS) a las 24 semanas del inicio del tratamiento. Incidencia de primeros episodios de mucositis/estomatitis OTS grado 2-4 de la OMS en cualquier momento durante un período de 24 semanas. |
semana 1 a 24
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Tasa acumulada Mucositis de cualquier grado (escala de toxicidad oral de la OMS (OTS))
Periodo de tiempo: semana 1 a 12 y semana 1 a 24
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Comparar la tasa acumulada de mucositis/estomatitis grado 1 y cualquier grado (escala de toxicidad oral (OTS) de la OMS) a las 12 y 24 semanas después del inicio del tratamiento. Incidencia de primeros episodios de mucositis/estomatitis OTS grado 1 de la OMS y cualquier grado en cualquier momento durante un período de 12 y 24 semanas. |
semana 1 a 12 y semana 1 a 24
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Pacientes en dosis convencional Everolimus 10mg
Periodo de tiempo: semana 12 y semana 24
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Comparar la tasa de pacientes con 10 mg diarios a las 12 semanas y 24 semanas después del inicio del tratamiento con everolimus.
Dosis media de tratamiento durante la semana 12 y durante la semana 24.
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semana 12 y semana 24
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Tasa de beneficio clínico (CBR)
Periodo de tiempo: semana 24
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Comparar la tasa de beneficio clínico (RC, PR y SD >=16 semanas) a las 24 semanas del inicio del tratamiento con everolimus.
La tasa de beneficio clínico (CBR) se define como todos los pacientes sin evidencia de progresión del tumor a las 24 semanas después del inicio del tratamiento con everolimus.
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semana 24
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Seguridad distinta de la mucositis
Periodo de tiempo: semana 1 a 24
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Comparar la seguridad con respecto a otros signos y síntomas de órganos. La seguridad por grados de toxicidad en general está definida por el NCI-CTCAE versión 4.03.
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semana 1 a 24
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Tiempo hasta mucositis grado 2-4 (escala de toxicidad oral (OTS) de la OMS)
Periodo de tiempo: semana 1 a 24
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Comparar el tiempo hasta mucositis/estomatitis grado ≥2
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semana 1 a 24
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Dosis acumulativa
Periodo de tiempo: semana 4
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Para comparar la dosis acumulada a las 4 semanas
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semana 4
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RDI
Periodo de tiempo: semana 1 a 24
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Comparar la intensidad de dosis relativa de everolimus.
La intensidad relativa de la dosis de everolimus es la relación entre la intensidad de la dosis total real (ATDI) y la intensidad de la dosis total planificada (PTDI), expresada como porcentaje.
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semana 1 a 24
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CdV HECHOB
Periodo de tiempo: semana 4, semana 12, visita de fin de terapia (semana 25-28)
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Comparar la calidad de vida mediante el cuestionario FACT-B y el QSDQ
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semana 4, semana 12, visita de fin de terapia (semana 25-28)
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Calidad de vida QSDQ
Periodo de tiempo: diario hasta la semana 12
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Comparar la calidad de vida mediante el cuestionario FACT-B y el QSDQ
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diario hasta la semana 12
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Biomarcador para el cáncer de mama
Periodo de tiempo: Visita inicial y al final de la terapia (semana 25-28)
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Otros objetivos: Los biomarcadores potenciales que predicen la seguridad y el cumplimiento se determinarán después de completar el tratamiento del estudio. |
Visita inicial y al final de la terapia (semana 25-28)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Silla de estudio: Sibylle Loibl, Prof., MD, ASCO, ESGO, ESMO, DKG, DGGG, AGO, DGS, BIG, BCIRG, St. Gallen Faculty Member, SABCS Faculty member
Publicaciones y enlaces útiles
Enlaces Útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- GBG 86
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