Indução de Escalonamento de Dose de EvERolimus (Desiree)
Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de fase II para avaliar a tolerabilidade de um escalonamento de dose de indução de Everolimus em pacientes com câncer de mama metastático
O estudo BOLERO-2 demonstrou um benefício para pacientes que receberam everolimo além de exemestano em pacientes que progrediram durante/após um inibidor não esteroidal da aromatase;
O uso rotineiro de everolimus mostra uma alta taxa de intolerabilidade devido a mucosite/estomatite, especialmente durante as primeiras 12 semanas de tratamento, principal causa de descontinuação do tratamento não relacionada à progressão do tumor;
Estudo GeparQuinto (cenário III: não respondedores): everolimo foi administrado como tratamento de resgate em combinação com paclitaxel para pacientes sem resposta a 4 ciclos de epirrubicina/ciclofosfamida com/sem bevacizumabe.
Um esquema de escalonamento de dose foi usado com sucesso para melhorar a tolerabilidade do everolimus junto com o agente citotóxico.
Everolimo mais exemestano melhorou significativamente o prognóstico do câncer de mama metastático. O Desiree-study visa melhorar a tolerabilidade, necessária para atingir uma intensidade de dose adequada para os pacientes em cuidados de rotina.
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
O estudo BOLERO-2 demonstrou um enorme benefício para os pacientes que receberam everolimo além do exemestano em pacientes que progrediram durante/após um tratamento não esteroidal (AINE), o que levou à aprovação do everolimo nesta indicação. No entanto, a experiência de uso rotineiro relata uma alta taxa de intolerabilidade dessa abordagem de tratamento inovadora, especialmente durante as primeiras 12 semanas de tratamento. O efeito colateral mais comum é a mucosite/mucosite que é considerada a principal causa de interrupção do tratamento não relacionada à progressão do tumor.
Essa experiência de ensaio clínico externo é contrária aos achados do BOLERO-2, em que o número de pacientes que ainda tomam dose completa (10 mg) de everolimo em 4, 8 e 12 semanas é de 77,8%, 75,6% e 75,6%, respectivamente. Esses achados estão de acordo com estudos não intervencionais. No entanto, os resultados podem ser influenciados pela pré-seleção positiva.
Na parte sem resposta (cenário III) do estudo GeparQuinto neoadjuvante, o everolimo foi administrado como tratamento de resgate em combinação com paclitaxel para pacientes sem resposta a 4 ciclos de epirrubicina/ciclofosfamida +/- bevacizumabe. Um esquema de escalonamento de dose foi usado com sucesso para melhorar a tolerabilidade do everolimo junto com o agente citotóxico. De fato, a adição de everolimus ao paclitaxel levou apenas a aumentos de leucopenia graus 1-4, trombocitopenia graus 1-2, leucopenia, alterações cutâneas e hiperlipidemia. Os efeitos tóxicos hematológicos e não hematológicos de graus 3-4 foram pouco frequentes, sem diferenças entre os braços de tratamento.
Além disso, Ravaud et al realizaram uma metanálise de ensaios clínicos para avaliar a possível relação entre a exposição ao everolimo, segurança e eficácia. Estudos anteriores mostraram que as concentrações máximas de everolimus são alcançadas 1-2 horas após a administração de doses orais de 5-70 mg, as concentrações máximas de everolimus aumentam proporcionalmente à dose entre 5 mg e 10 mg e que a administração contínua de 5-10 mg uma vez ao dia permite que o estado estacionário seja alcançado dentro de 1 semana.
A metanálise mostra que um aumento de duas vezes na concentração mínima de everolimus aumentou a probabilidade de redução do tamanho do tumor (odds ratio 1,4), que foi associado a uma tendência de redução do risco de eventos de PFS (risco ratio [RR] 0,9), mas com risco aumentado de toxicidade pulmonar grau 3 (RR1,93), Mucosite (RR 1,49) e toxicidade metabólica (RR 1,3).
O conjunto desses resultados sugere um efeito antitumoral dependente da dose do everolimo, que deve ser equilibrado com o aumento da toxicidade correlacionada. Por esse motivo, a dose e o esquema ideais precisam ser explorados em ensaios clínicos prospectivos randomizados, a fim de aumentar a adesão e a tolerabilidade, maximizando a eficácia.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Bielefeld, Alemanha, 33604
-
Erlangen, Alemanha, 91054
- University of Erlangen
-
Essen, Alemanha, 45136
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Goslar, Alemanha, 38642
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Hanau, Alemanha, 63450
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Karlsruhe, Alemanha, 76135
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Kiel, Alemanha, 24105
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Köln, Alemanha, 50931
-
Mainz, Alemanha, 55131
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München, Alemanha, 80638
-
Rotenburg, Alemanha, 27356
-
Weinheim, Alemanha, 69469
-
-
Hessen
-
Neu Isenburg, Hessen, Alemanha, 63263
- Sana Klinikum Offenbach / German Breast Group
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Sachsen
-
Dresden, Sachsen, Alemanha, 01307
- TU Dresden
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Elegibilidade de acordo com o rótulo de Everolimus (ou seja, Mulheres pós-menopáusicas)
Critérios de inclusão (mais importante)
- Estágio localmente avançado ou metastático da doença não passível de tratamento curativo por cirurgia ou radioterapia isoladamente.
- Sem indicação para quimioterapia (p. metástase visceral sintomática) - Carcinoma da mama positivo para receptor hormonal (HR+), HER2- negativo confirmado histologicamente.
- Mulheres pós-menopáusicas
Progressão da doença após terapia prévia com inibidores não esteróides da aromatase (AINE), definida como:
- Recorrência durante ou após a conclusão de um tratamento adjuvante com letrozol ou anastrozol, ou
- Progressão durante ou após a conclusão do tratamento com letrozol ou anastrozol para ABC/MBC. Nota: Inibidores não esteróides da aromatase (i.e. letrozol ou anastrozol) não precisam ser o último tratamento antes da inscrição. Outra terapia anticancerígena anterior, e. Tamoxifeno, Fulvestranto, Exemestano também são permitidos. Os pacientes devem ter recuperado para grau 1 ou melhor de quaisquer eventos adversos (exceto alopecia) relacionados à terapia anterior antes da inscrição.
- Pelo menos 4 semanas desde a radioterapia, com recuperação total. A doença mensurável deve estar completamente fora do campo de radiação ou deve haver prova patológica de doença recém-progressiva.
Critérios de exclusão (mais importantes):
- Imunoterapia concomitante ou terapia hormonal (terapia anticoncepcional e/ou de reposição). Bisfosfonatos ou denosumabe podem ser continuados ou iniciados antes da randomização.
- Expectativa de vida inferior a 3 meses.
- Metástases cerebrais parenquimatosas, a menos que adequadamente controladas por cirurgia e/ou radioterapia.
- Qualquer toxicidade contínua de terapia anticancerígena anterior que seja de grau 3-4 e/ou que esteja progredindo em gravidade, exceto alopecia ou anemia controlada por fatores de crescimento.
- Insuficiência cardíaca congestiva conhecida ou suspeita (>NYHA I) e/ou doença cardíaca coronária, angina pectoris que requer medicação antianginosa, história prévia de enfarte do miocárdio ≤ 6 meses, evidência de enfarte transmural no ECG, hipertensão arterial não ou mal controlada (i.e. PA >150/100 mmHg sob tratamento com dois medicamentos anti-hipertensivos), anormalidades do ritmo que requerem tratamento permanente, valvopatia clinicamente significativa.
- Infecção atualmente ativa.
- História de outras doenças malignas nos últimos 5 anos que afetem significativamente o diagnóstico, avaliação ou prognóstico de câncer de mama metastático.
- Síndrome de má absorção ou função gastrointestinal insuficiente, diagnóstico preexistente de colite ulcerosa.
- Tratamento concomitante com outras drogas experimentais; participação em outro ensaio clínico com qualquer medicamento experimental não comercializado dentro de 30 dias antes da entrada no estudo.
- Diabetes insuficientemente controlado, infecção conhecida por HIV ou hepatite crônica B ou C e função hepática gravemente prejudicada (Child-Pugh, classe A, B ou C).
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Comparador Ativo: Dosagem convencional de Everolimo de acordo com a bula
everolimo 10 mg/dia, semana 1-3: 4x2,5 mg/dia (cego); semana 4-24: 10mg/dia (aberto de acordo com o rótulo) + tratamento adicional de acordo com o padrão de atendimento |
Comparando uma abordagem de dosagem convencional começando com 10 mg na primeira dose versus um esquema de escalonamento de dose ao longo de 21 dias em pacientes recebendo everolimo em combinação com exemestano para tratamento de câncer de mama metastático. Todos os pacientes serão tratados dentro da indicação aprovada de everolimo em combinação com exemestano. Os pacientes serão randomizados em uma proporção de 1:1
Todos os pacientes receberão Everolimus com Exemestano em rótulo aberto por 21 semanas de acordo com o rótulo
Fica a critério do investigador continuar com Everolimus+Exemestane além de 24 semanas
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Experimental: 3 semanas de indução de dose de Everolimo
uma dose crescente de everolimo como segue: semana 1: 1x2,5 mg verum + 3x placebo/dia; semana 2: 2x2,5 mg verum + 2x placebo/dia; semana 3: 3x2,5 mg verum + 1x placebo/dia; semana 4-24: 10 mg/dia (aberto de acordo com o rótulo) + tratamento adicional de acordo com o padrão de atendimento |
Todos os pacientes receberão Everolimus com Exemestano em rótulo aberto por 21 semanas de acordo com o rótulo
Fica a critério do investigador continuar com Everolimus+Exemestane além de 24 semanas
Comparando uma abordagem de dosagem convencional começando com 10 mg na primeira dose versus um esquema de escalonamento de dose ao longo de 21 dias em pacientes recebendo everolimo em combinação com exemestano para tratamento de câncer de mama metastático. Todos os pacientes serão tratados dentro da indicação aprovada de everolimo em combinação com exemestano. Os pacientes serão randomizados em uma proporção de 1:1 |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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taxa cumulativa Mucosite grau 2-4 (escala de toxicidade oral da OMS (OTS))
Prazo: semana 1 a semana 12
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Comparar a taxa cumulativa de mucosite/estomatite grau 2-4 (escala de toxicidade oral da OMS (OTS)) em 12 semanas após o início do tratamento usando um esquema convencional e um escalonado de dose de everolimo em combinação com exemestano em pacientes com câncer de mama metastático e progressão ou recaída após tratamento com inibidores da aromatase não esteróides. Medição do ponto final: Primeiro episódio de mucosite OTS 2-4 da OMS a qualquer momento durante um período de 12 semanas após o início do everolimus |
semana 1 a semana 12
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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taxa cumulativa Mucosite grau 2-4 (escala de toxicidade oral da OMS (OTS))
Prazo: semana 1 a 24
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Comparar a taxa cumulativa de mucosite/estomatite grau 2-4 (escala de toxicidade oral da OMS (OTS)) 24 semanas após o início do tratamento. Incidência dos primeiros episódios de mucosite/estomatite OTS grau 2-4 da OMS a qualquer momento durante um período de 24 semanas. |
semana 1 a 24
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taxa cumulativa Mucosite de qualquer grau (escala de toxicidade oral da OMS (OTS))
Prazo: semana 1 a 12 e semana 1 a 24
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Comparar a taxa cumulativa de mucosite/estomatite grau 1 e qualquer grau (escala de toxicidade oral da OMS (OTS)) em 12 e 24 semanas após o início do tratamento. Incidência dos primeiros episódios de mucosite/estomatite OTS grau 1 da OMS e qualquer grau a qualquer momento durante um período de 12 e 24 semanas. |
semana 1 a 12 e semana 1 a 24
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Pacientes em dose convencional Everolimus 10mg
Prazo: semana 12 e semana 24
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Comparar a taxa de pacientes recebendo 10mg diariamente em 12 semanas e 24 semanas após o início do tratamento com everolimus.
Dose média de tratamento durante a semana 12 e durante a semana 24.
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semana 12 e semana 24
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Taxa de Benefícios Clínicos (CBR)
Prazo: semana 24
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Comparar a taxa de benefício clínico (CR, PR e SD >=16 semanas) 24 semanas após o início do tratamento com everolimo.
A taxa de benefício clínico (CBR) é definida como todos os pacientes sem evidência de progressão tumoral 24 semanas após o início do tratamento com everolimo.
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semana 24
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Segurança diferente da Mucosite
Prazo: semana 1 a 24
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Comparar a segurança com relação a outros sinais e sintomas de órgãos. A segurança por graus de toxicidade em geral é definida pelo NCI-CTCAE versão 4.03.
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semana 1 a 24
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Tempo para mucosite grau 2-4 (escala de toxicidade oral da OMS (OTS))
Prazo: semana 1 a 24
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Para comparar o tempo para grau ≥2 mucosite/estomatite
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semana 1 a 24
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Dose Cumulativa
Prazo: semana 4
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Para comparar a dose cumulativa em 4 semanas
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semana 4
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RDI
Prazo: semana 1 a 24
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Comparar a intensidade relativa da dose de everolimo.
A intensidade relativa da dose de everolimo é a relação entre a Intensidade total real da dose (ATDI) e a Intensidade total planejada da dose (PTDI), expressa como uma porcentagem.
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semana 1 a 24
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QoL FACTB
Prazo: semana 4, semana 12, visita de fim de terapia (semana 25-28)
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Comparar a qualidade de vida usando o questionário FACT-B e o QSDQ
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semana 4, semana 12, visita de fim de terapia (semana 25-28)
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QV QSDQ
Prazo: diariamente até a semana 12
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Comparar a qualidade de vida usando o questionário FACT-B e o QSDQ
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diariamente até a semana 12
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Biomarcador para câncer de mama
Prazo: Visita inicial e final da terapia (semana 25-28)
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Outros objetivos: Biomarcadores potenciais que prevêem segurança e adesão serão determinados após a conclusão do tratamento do estudo |
Visita inicial e final da terapia (semana 25-28)
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Cadeira de estudo: Sibylle Loibl, Prof., MD, ASCO, ESGO, ESMO, DKG, DGGG, AGO, DGS, BIG, BCIRG, St. Gallen Faculty Member, SABCS Faculty member
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- GBG 86
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