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Dosiseskalationsinduktion von Everolimus (Desiree)

22. Februar 2022 aktualisiert von: German Breast Group

Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Phase-II-Studie zur Bewertung der Verträglichkeit einer Induktionsdosiseskalation von Everolimus bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs

Die BOLERO-2-Studie zeigte einen Nutzen für Patienten, die Everolimus zusätzlich zu Exemestan erhielten, bei Patienten, die während/nach einem nicht-steroidalen Aromatasehemmer eine Krankheitsprogression aufwiesen;

Die routinemäßige Anwendung von Everolimus zeigt eine hohe Rate an Unverträglichkeiten aufgrund von Mukositis/Stomatitis, insbesondere während der ersten 12 Wochen der Behandlung, Hauptgrund für einen Behandlungsabbruch, der nicht mit einer Tumorprogression zusammenhängt;

GeparQuinto-Studie (Einstellung III: Non-Responder): Everolimus wurde als Salvage-Behandlung in Kombination mit Paclitaxel bei Patienten gegeben, die auf 4 Zyklen Epirubicin/Cyclophosphamid mit/ohne Bevacizumab nicht ansprachen.

Ein Dosiseskalationsschema wurde erfolgreich verwendet, um die Verträglichkeit von Everolimus zusammen mit dem zytotoxischen Wirkstoff zu verbessern.

Everolimus plus Exemestan hat die Prognose von metastasierendem Brustkrebs signifikant verbessert. Die Desiree-Studie zielt darauf ab, die Verträglichkeit zu verbessern, die notwendig ist, um eine angemessene Dosisintensität für die Patienten in der Routineversorgung zu erreichen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die BOLERO-2-Studie zeigte einen enormen Nutzen für Patienten, die Everolimus zusätzlich zu Exemestan bei Patienten erhielten, die während/nach einer nichtsteroidalen Therapie (NSAI) eine Krankheitsprogression aufwiesen, was zur Zulassung von Everolimus in dieser Indikation führte. Erfahrungen aus der routinemäßigen Anwendung zeigen jedoch eine hohe Rate an Unverträglichkeiten dieses innovativen Behandlungsansatzes, insbesondere während der ersten 12 Behandlungswochen. Die häufigste Nebenwirkung ist Mukositis/Mukositis, die als Hauptgrund für einen Behandlungsabbruch gilt, der nicht mit einer Tumorprogression zusammenhängt.

Diese Erfahrung außerhalb klinischer Studien steht im Widerspruch zu den Ergebnissen von BOLERO-2, wo die Zahl der Patienten, die nach 4, 8 und 12 Wochen immer noch die volle Dosis (10 mg) Everolimus einnehmen, 77,8 %, 75,6 % bzw. 75,6 % beträgt. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit nicht-interventionellen Studien. Die Ergebnisse könnten jedoch durch eine positive Vorauswahl verzerrt sein.

Im Non-Responder-Teil (Setting III) der neoadjuvanten GeparQuinto-Studie wurde Everolimus als Salvage-Behandlung in Kombination mit Paclitaxel bei Patienten gegeben, die auf 4 Zyklen Epirubicin/Cyclophosphamid +/- Bevacizumab nicht ansprachen. Zur Verbesserung der Verträglichkeit von Everolimus zusammen mit dem zytotoxischen Wirkstoff wurde erfolgreich ein Dosiseskalationsschema eingesetzt. Tatsächlich führte die Zugabe von Everolimus zu Paclitaxel nur zu einer Zunahme von Leukopenie Grad 1–4, Thrombozytopenie Grad 1–2, Leukopenie, Hautveränderungen und Hyperlipidämie. Hämatologische und nicht-hämatologische toxische Wirkungen der Grade 3–4 waren selten, ohne Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.

Darüber hinaus führten Ravaud et al. eine Metaanalyse klinischer Studien durch, um die potenzielle Beziehung zwischen Everolimus-Exposition, Sicherheit und Wirksamkeit zu bewerten. Frühere Studien haben gezeigt, dass die maximalen Everolimus-Konzentrationen 1-2 Stunden nach oraler Gabe von 5-70 mg erreicht werden, die maximalen Everolimus-Konzentrationen zwischen 5 mg und 10 mg dosisproportional ansteigen und bei einer kontinuierlichen Einnahme von 5-10 mg einmal täglich ermöglicht das Erreichen eines Steady State innerhalb von 1 Woche.

Die Metaanalyse zeigt, dass eine zweifache Erhöhung der Mindestkonzentration von Everolimus die Wahrscheinlichkeit einer Tumorgrößenreduktion (Odds Ratio 1,4) erhöhte, was mit einem Trend zu einem verringerten Risiko für PFS-Ereignisse (Risikoverhältnis [RR] 0,9) verbunden war, aber mit einem erhöhten Risiko einer pulmonalen Toxizität Grad 3 (RR1.93), Mukositis (RR 1,49) und metabolische Toxizität (RR 1,3).

Zusammengenommen legen diese Ergebnisse eine dosisabhängige Antitumorwirkung von Everolimus nahe, die gegen die korrelierten erhöhten Toxizitäten abgewogen werden muss. Aus diesem Grund müssen die optimale Dosis und das optimale Behandlungsschema im Rahmen randomisierter prospektiver klinischer Studien untersucht werden, um die Compliance und Verträglichkeit zu erhöhen und die Wirksamkeit zu maximieren.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

156

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Deutschland
      • Bielefeld, Deutschland, 33604
      • Erlangen, Deutschland, 91054
        • University of Erlangen
      • Essen, Deutschland, 45136
      • Goslar, Deutschland, 38642
      • Hanau, Deutschland, 63450
      • Karlsruhe, Deutschland, 76135
      • Kiel, Deutschland, 24105
      • Köln, Deutschland, 50931
      • Mainz, Deutschland, 55131
      • München, Deutschland, 80638
      • Rotenburg, Deutschland, 27356
      • Weinheim, Deutschland, 69469
    • Hessen
      • Neu Isenburg, Hessen, Deutschland, 63263
        • Sana Klinikum Offenbach / German Breast Group
    • Sachsen
      • Dresden, Sachsen, Deutschland, 01307
        • TU Dresden

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Weiblich

Beschreibung

Berechtigung gemäß Everolimus-Etikett (dh. postmenopausale Frauen)

Einschlusskriterien (am wichtigsten)

  • Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Krankheitsstadium, das einer kurativen Behandlung durch Operation oder Strahlentherapie allein nicht zugänglich ist.
  • Keine Indikation für eine Chemotherapie (z. symptomatische viszerale Metastasen) - histologisch bestätigtes Hormonrezeptor-positives (HR+), HER2- negatives Mammakarzinom.
  • Frauen nach der Menopause

  • Krankheitsprogression nach vorheriger Therapie mit nichtsteroidalen Aromatasehemmern (NSAI), definiert als:

    1. Wiederauftreten während oder nach Abschluss einer adjuvanten Behandlung mit Letrozol oder Anastrozol oder
    2. Fortschreiten während oder nach Abschluss der Behandlung mit Letrozol oder Anastrozol bei ABC/MBC. Hinweis: Nichtsteroidale Aromatasehemmer (d.h. Letrozol oder Anastrozol) müssen nicht die letzte Behandlung vor der Einschreibung sein. Andere vorherige Krebstherapie, z. Tamoxifen, Fulvestrant, Exemestan sind ebenfalls erlaubt. Die Patienten müssen sich bis Grad 1 oder besser von allen unerwünschten Ereignissen (außer Alopezie) im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie vor der Aufnahme erholt haben.
  • Mindestens 4 Wochen seit Strahlentherapie, mit vollständiger Genesung. Die messbare Erkrankung muss vollständig außerhalb des Bestrahlungsfeldes liegen oder es muss ein pathologischer Nachweis einer neu fortschreitenden Erkrankung vorliegen.

Ausschlusskriterien (wichtigste):

  • Begleitende Immuntherapie oder Hormontherapie (Verhütungs- und/oder Ersatztherapie). Bisphosphonate oder Denosumab können fortgesetzt oder vor der Randomisierung begonnen werden.
  • Lebenserwartung von weniger als 3 Monaten.
  • Parenchymale Hirnmetastasen, sofern nicht durch Operation und/oder Strahlentherapie angemessen kontrolliert.
  • Jede anhaltende Toxizität aus einer früheren Krebstherapie, die Grad 3-4 ist und/oder deren Schweregrad fortschreitet, mit Ausnahme von Alopezie oder Anämie, die durch Wachstumsfaktoren kontrolliert wird.
  • Bekannte oder vermutete dekompensierte Herzinsuffizienz (>NYHA I) und/oder koronare Herzkrankheit, Angina pectoris, die eine antianginöse Medikation erfordert, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte ≤ 6 Monate, Nachweis eines transmuralen Infarkts im EKG, nicht oder schlecht kontrollierte arterielle Hypertonie (d. h. Blutdruck > 150/100 mmHg unter Behandlung mit zwei blutdrucksenkenden Arzneimitteln), Rhythmusstörungen, die eine dauerhafte Behandlung erfordern, klinisch signifikante Herzklappenerkrankung.
  • Derzeit aktive Infektion.
  • Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre, die die Diagnose, Beurteilung oder Prognose von metastasiertem Brustkrebs signifikant beeinflussen.
  • Malabsorptionssyndrom oder unzureichende Magen-Darm-Funktion, Vordiagnose einer Colitis ulcerosa.
  • Gleichzeitige Behandlung mit anderen experimentellen Medikamenten; Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem nicht vermarkteten Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt.
  • Unzureichend eingestellter Diabetes, bekannte HIV-Infektion oder chronische Hepatitis B oder C und stark eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh, Klasse A, B oder C).

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Vervierfachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Aktiver Komparator: Herkömmliche Everolimus-Dosierung gemäß Etikett

Everolimus 10 mg/Tag, Woche 1-3: 4 x 2,5 mg/Tag (verblindet); Woche 4-24: 10mg/Tag (geöffnet laut Etikett)

+ Weiterbehandlung nach Behandlungsstandard
Arzneimittel: 3 Wochen Herkömmliche Everolimus-Dosierung

Vergleich eines konventionellen Dosierungsansatzes, beginnend mit 10 mg bei der ersten Dosis, mit einem Schema mit ansteigender Dosis über 21 Tage bei Patienten, die Everolimus in Kombination mit Exemestan zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs erhalten.

Alle Patienten werden innerhalb der zugelassenen Indikation von Everolimus in Kombination mit Exemestan behandelt.

Die Patienten werden im Verhältnis 1:1 randomisiert

Arzneimittel: Open-Label-Phase mit herkömmlicher 10-mg-Everolimus-Dosierung Woche 4-24
Alle Patienten erhalten Open-Label-Everolimus mit Exemestan für 21 Wochen gemäß Etikett
Arzneimittel: Standardpflege nach 24 Wochen
Es liegt im Ermessen des Prüfarztes, die Behandlung mit Everolimus+Exemestan über 24 Wochen hinaus fortzusetzen
Experimental: 3-wöchige Dosisinduktion von Everolimus

eine eskalierende Everolimus-Dosis wie folgt: Woche 1: 1 x 2,5 mg Verum + 3 x Placebo/Tag; Woche 2: 2x2,5 mg Verum + 2x Placebo/Tag; Woche 3: 3x2,5 mg Verum + 1x Placebo/Tag; Woche 4-24: 10 mg/Tag (geöffnet laut Etikett)

+ Weiterbehandlung nach Behandlungsstandard
Arzneimittel: Open-Label-Phase mit herkömmlicher 10-mg-Everolimus-Dosierung Woche 4-24
Alle Patienten erhalten Open-Label-Everolimus mit Exemestan für 21 Wochen gemäß Etikett
Arzneimittel: Standardpflege nach 24 Wochen
Es liegt im Ermessen des Prüfarztes, die Behandlung mit Everolimus+Exemestan über 24 Wochen hinaus fortzusetzen
Arzneimittel: 3 Wochen Dosisinduktion von Everolimus

Vergleich eines konventionellen Dosierungsansatzes, beginnend mit 10 mg bei der ersten Dosis, mit einem Schema mit ansteigender Dosis über 21 Tage bei Patienten, die Everolimus in Kombination mit Exemestan zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs erhalten.

Alle Patienten werden innerhalb der zugelassenen Indikation von Everolimus in Kombination mit Exemestan behandelt.

Die Patienten werden im Verhältnis 1:1 randomisiert

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
kumulative Rate Mukositis Grad 2-4 (orale Toxizitätsskala der WHO (OTS))
Zeitfenster: Woche 1 bis Woche 12

Vergleich der kumulativen Rate von Mukositis/Stomatitis Grad 2-4 (orale Toxizitätsskala der WHO (OTS)) 12 Wochen nach Beginn der Behandlung unter Verwendung eines konventionellen und eines dosiseskalierenden Schemas von Everolimus in Kombination mit Exemestan bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs und Progression oder Rückfall nach Behandlung mit nichtsteroidalen Aromatasehemmern.

Endpunktmessung: Erste Mukositis-Episode WHO-OTS 2-4 zu einem beliebigen Zeitpunkt während eines 12-wöchigen Zeitraums nach Beginn der Everolimus-Behandlung
Woche 1 bis Woche 12

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
kumulative Rate Mukositis Grad 2-4 (orale Toxizitätsskala der WHO (OTS))
Zeitfenster: Woche 1 bis 24

Vergleich der kumulativen Rate von Mukositis/Stomatitis Grad 2-4 (orale Toxizitätsskala der WHO (OTS)) 24 Wochen nach Beginn der Behandlung.

Auftreten erster Episoden von Mukositis/Stomatitis OTS-Grad 2-4 der WHO zu irgendeinem Zeitpunkt während eines Zeitraums von 24 Wochen.
Woche 1 bis 24
kumulative Rate Mukositis jeden Grades (orale Toxizitätsskala der WHO (OTS))
Zeitfenster: Woche 1 bis 12 und Woche 1 bis 24

Vergleich der kumulativen Rate von Mukositis/Stomatitis Grad 1 und jedem Grad (WHO-Toxizitätsskala für orale Toxizität (OTS)) 12 und 24 Wochen nach Beginn der Behandlung.

Inzidenz erster Episoden von Mukositis/Stomatitis OTS-Grad 1 der WHO und jedem beliebigen Grad während eines 12- und 24-wöchigen Zeitraums.
Woche 1 bis 12 und Woche 1 bis 24
Patienten mit konventioneller Dosis Everolimus 10 mg
Zeitfenster: Woche 12 und Woche 24
Vergleich der Häufigkeit von Patienten mit 10 mg täglich 12 Wochen und 24 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Everolimus. Durchschnittliche Behandlungsdosis in Woche 12 und in Woche 24.
Woche 12 und Woche 24
Klinische Nutzenrate (CBR)
Zeitfenster: Woche 24
Vergleich des klinischen Nutzens (CR, PR und SD >=16 Wochen) 24 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Everolimus. Die klinische Nutzenrate (CBR) ist definiert als alle Patienten ohne Anzeichen einer Tumorprogression 24 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Everolimus.
Woche 24
Andere Sicherheit als Mukositis
Zeitfenster: Woche 1 bis 24
Zum Vergleich der Sicherheit in Bezug auf andere Organzeichen und -symptome. Die Sicherheit nach Toxizitätsgraden im Allgemeinen wird durch die NCI-CTCAE-Version 4.03 definiert.
Woche 1 bis 24
Zeit bis zur Mukositis Grad 2-4 (orale Toxizitätsskala der WHO (OTS))
Zeitfenster: Woche 1 bis 24
Zum Vergleich der Zeit bis zur Mukositis/Stomatitis Grad ≥2
Woche 1 bis 24
Kumulative Dosis
Zeitfenster: Woche 4
Um die kumulative Dosis nach 4 Wochen zu vergleichen
Woche 4
RDI
Zeitfenster: Woche 1 bis 24
Zum Vergleich der relativen Dosisintensität für Everolimus. Die relative Dosisintensität für Everolimus ist das Verhältnis der tatsächlichen Gesamtdosisintensität (ATDI) und der geplanten Gesamtdosisintensität (PTDI), ausgedrückt als Prozentsatz.
Woche 1 bis 24
QoL FACTB
Zeitfenster: Woche 4, Woche 12, Besuch am Ende der Therapie (Woche 25-28)
Vergleich der Lebensqualität mit dem FACT-B-Fragebogen und dem QSDQ
Woche 4, Woche 12, Besuch am Ende der Therapie (Woche 25-28)
QoL QSDQ
Zeitfenster: täglich bis Woche 12
Vergleich der Lebensqualität mit dem FACT-B-Fragebogen und dem QSDQ
täglich bis Woche 12

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Biomarker für Brustkrebs
Zeitfenster: Besuch zu Studienbeginn und Therapieende (Woche 25-28)

Weitere Ziele:

Potenzielle Biomarker, die Sicherheit und Compliance vorhersagen, werden nach Abschluss der Studienbehandlung bestimmt
Besuch zu Studienbeginn und Therapieende (Woche 25-28)

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

German Breast Group

Mitarbeiter

Novartis

Ermittler

  • Studienstuhl: Sibylle Loibl, Prof., MD, ASCO, ESGO, ESMO, DKG, DGGG, AGO, DGS, BIG, BCIRG, St. Gallen Faculty Member, SABCS Faculty member

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Mai 2015

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Mai 2021

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Juli 2021

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

5. März 2015

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

11. März 2015

Zuerst gepostet (Schätzen)

12. März 2015

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

23. Februar 2022

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

22. Februar 2022

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2022

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • GBG 86

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