Studie AZD5363 v kombinaci s paklitaxelem u pacientů s pokročilým žaludečním adenokarcinomem s mutací PIK3CA a/nebo amplifikací PIK3CA jako chemoterapie druhé linie

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí plně informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
2. Pacienti musí být ve věku ≥ 20 let.

3. Pokročilý adenokarcinom žaludku (včetně GEJ), který progredoval během nebo po terapii první linie.

   • Režim 1. linie musel obsahovat dubletový 5-fluorpyrimidin a režim na bázi platiny.
   • Relaps do 6 měsíců po dokončení adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapie obsahující dubletový 5-fluoropyrimidin a režim na bázi platiny by mohl být považován za terapii 1. linie.
4. Předchozí adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapie je povolena, pokud byla dokončena více než 6 měsíců před zahájením terapie 1. linie.
5. Poskytnutí vzorku nádoru (buď z resekce nebo biopsie)
6. Pacienti s mutací PIK3CA a/nebo amplifikací PIK3CA
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0-1.
8. Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 3 měsíce od navrhovaného data první dávky.

9. Pacienti musí mít přijatelné funkce kostní dřeně, jater a ledvin měřené během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

   • Hemoglobin ≥9,0 g/dl (transfuze povolena)
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Bílé krvinky (WBC) > 3 x 109/l
   • Počet krevních destiček ≥100 x 109/l (transfuze povolena)
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ústavní ULN
10. Alespoň jedna měřitelná léze, kterou lze přesně posoudit zobrazením nebo fyzikálním vyšetřením na začátku a při následných návštěvách.

11. Negativní těhotenský test v moči nebo séru během 28 dnů od studijní léčby, potvrzený před léčbou v den 1.

    Pacientky ve fertilním věku by měly používat adekvátní antikoncepční opatření (dvě formy vysoce spolehlivých metod), neměly by kojit a před zahájením podávání musí mít negativní těhotenský test.

12. Pacienti jsou ochotni a schopni dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření.

Kritéria vyloučení:

1. Více než jeden předchozí režim chemoterapie (kromě adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapie s vymývací periodou delší než 6 měsíců) pro léčbu rakoviny žaludku v pokročilém stádiu.

   • V případě uvážení zkoušejícího má pacient specifický biomarker a splňuje všechna způsobilá kritéria kromě linie terapie, pacient bude povolen. V těchto ojedinělých případech je však povolen pouze 3. řádek. V případě ostatních by měl PI potvrdit.
2. Jakákoli předchozí léčba inhibitory PIK3CA a/nebo AKT nebo látkami se smíšenou aktivitou PI3K/mTOR.
3. Jakákoli předchozí léčba paklitaxelem
4. Pacienti s druhým primárním zhoubným nádorem, s výjimkou: adekvátně léčeného nemelanomového zhoubného nádoru kůže, kurativně léčeného in situ zhoubného nádoru děložního čípku nebo jiných solidních nádorů kurativních léčby bez známek onemocnění po dobu ≤ 5 let.
5. HER2 pozitivní pacienti (definovaní pomocí HER2 3+ imunohistochemicky nebo HER2 SISH +)
6. Pacienti neschopní polykat perorálně podávané léky.
7. Jakýkoli zkoumaný lék nebo produkt podaný během 30 dnů nebo 5 poločasů první dávky AZD5363, podle toho, co je delší.
8. Pacienti, kteří dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii, radioterapii (s výjimkou paliativních důvodů) během 3 týdnů od poslední dávky před léčbou ve studii (nebo delší dobu v závislosti na definovaných vlastnostech použitých látek). Pacient může dostávat stabilní dávku bisfosfonátů nebo denosumabu pro kostní metastázy před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou.
9. Předchozí velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před první dávkou.
10. S výjimkou alopecie, jakékoli pokračující toxicity (>Common Toxicity Criteria for Adverse Effects grade 1) způsobené předchozí léčbou rakoviny.
11. Střevní obstrukce nebo běžná kritéria toxicity pro nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně krvácení do horního GI traktu během 4 týdnů před zařazením.
12. Klidové EKG s měřitelným QTcB > 480 ms ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT.
13. Pacienti s následujícími srdečními problémy: nekontrolovaná hypertenze (TK ≥150/95 mmHg navzdory lékařské léčbě) ejekční frakce levé komory <55 % měřeno echokardiograficky, fibrilace síní s komorovou frekvencí >100 tepů za minutu na EKG v klidu, symptomatické srdeční selhání (NYHA stupeň II-IV), předchozí nebo současná kardiomyopatie, těžké chlopenní onemocnění srdce, nekontrolovaná angina pectoris (Canadian Cardiovascular Society stupeň II-IV navzdory lékařské léčbě), Akutní koronární syndrom během 6 měsíců před zahájením léčby.
14. Aktivní nebo neléčené metastázy do mozku nebo komprese míchy Pacienti s léčenými metastázami do mozku nebo kompresí míchy jsou způsobilí, pokud mají minimální neurologické příznaky, známky stabilního onemocnění (nejméně 1 měsíc) nebo odezvu na kontrolní vyšetření a nepotřebují žádné kortikosteroidy terapie po dobu ≥ 1 týdne.
15. Pacienti s proteinurií (3+ na analýze proužkem)
16. Pacientky, které kojí nebo rodí dítě
17. Jakékoli známky těžkého nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, aktivní infekce, aktivní krvácivé diatézy nebo transplantace ledvin, včetně jakéhokoli pacienta, o kterém je známo, že má hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV)
18. Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A4, jako je ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telithromycin, klarithromycin a nelfinavir.