Studie av AZD5363 i kombinasjon med paklitaxel, hos avansert gastrisk adenokarsinompasienter med PIK3CA-mutasjon og/eller PIK3CA-amplifikasjon som annenlinjekjemoterapi

Inklusjonskriterier:

1. Utlevering av fullt informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer.
2. Pasienter må være ≥20 år.

3. Avansert gastrisk adenokarsinom (inkludert GEJ) som har utviklet seg under eller etter førstelinjebehandling.

   • 1. linje regimet må ha inneholdt dublett 5-fluorpyrimidin og platinabasert regime.
   • Tilbakefall innen 6 måneder etter fullføring av adjuvant/neoadjuvant kjemoterapi som inneholder dublett 5-fluorpyrimidin og platinabasert regime kan vurderes som førstelinjebehandling.
4. Tidligere adjuvant/neoadjuvant kjemoterapi er tillatt hvis den er fullført mer enn 6 måneder før start av førstelinjebehandlingen.
5. Utlevering av svulstprøve (fra enten reseksjon eller biopsi)
6. Pasienter med PIK3CA-mutasjon og/eller PIK3CA-amplifikasjon
7. Eastern Cooperative Oncology Group resultatstatus 0-1.
8. Pasienter må ha en forventet levealder ≥ 3 måneder fra foreslått første dosedato.

9. Pasienter må ha akseptabel benmarg-, lever- og nyrefunksjon målt innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling som definert nedenfor:

   • Hemoglobin ≥9,0 g/dL (transfusjon tillatt)
   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Hvite blodlegemer (WBC) > 3 x 109/L
   • Blodplateantall ≥100 x 109/L (transfusjon tillatt)
   • Total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤ 5x ULN
   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x institusjonell ULN
10. Minst én målbar lesjon som kan vurderes nøyaktig ved bildediagnostikk eller fysisk undersøkelse ved baseline og oppfølgingsbesøk.

11. Negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandling, bekreftet før behandling på dag 1.

    Pasienter i fertil alder bør bruke adekvate prevensjonstiltak (to former for svært pålitelige metoder) bør ikke amme og må ha en negativ graviditetstest før start av dosering.

12. Pasienter er villige og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser.

Ekskluderingskriterier:

1. Mer enn ett tidligere kjemoterapiregime (unntatt adjuvant/neoadjuvant kjemoterapi med mer enn 6 måneders utvaskingsperiode) for behandling av magekreft i avansert setting.

   • Hvis etterforskeren skjønner det, har pasienten en spesifikk biomarkør og oppfyller alle kvalifiserte kriterier bortsett fra terapilinjen, pasienten vil tillates. Imidlertid er kun 3. linje tillatt i dette isolerte tilfellet. I tilfelle andre, bør PI bekrefte.
2. Eventuell tidligere behandling med PIK3CA og/eller AKT-hemmere eller midler med blandet PI3K/mTOR-aktivitet.
3. Eventuell tidligere behandling med paklitaksel
4. Pasienter med andre primærkreft, unntatt: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in-situ kreft i livmorhalsen eller andre solide svulster behandlet kurativt uten tegn på sykdom i ≤5 år.
5. HER2 positive pasienter (definert av HER2 3+ av immunhistokjemi eller HER2 SISH +)
6. Pasienter som ikke kan svelge oralt administrert medisin.
7. Ethvert forsøkslegemiddel eller produkt administrert innen 30 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, av den første dosen av AZD5363.
8. Pasienter som får systemisk kjemoterapi, strålebehandling (unntatt av palliative årsaker), innen 3 uker fra siste dose før studiebehandlingen (eller en lengre periode avhengig av de definerte egenskapene til midlene som brukes). Pasienten kan få en stabil dose bisfosfonater eller denosumab for benmetastaser før og under studien så lenge disse ble startet minst 4 uker før behandling.
9. Tidligere større operasjon innen 4 uker før første dose.
10. Med unntak av alopecia, enhver pågående toksisitet (>Vanlige toksisitetskriterier for bivirkninger grad 1) forårsaket av tidligere kreftbehandling.
11. Intestinal obstruksjon eller vanlige toksisitetskriterier for bivirkninger grad 3 eller grad 4 øvre GI blødning innen 4 uker før innmeldingen.
12. Hvile-EKG med målbar QTcB > 480 msek på 2 eller flere tidspunkter innenfor en 24-timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
13. Pasienter med hjerteproblem som følger: ukontrollert hypertensjon (BP ≥150/95 mmHg til tross for medisinsk behandling) Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon <55 % målt ved ekkokardiografi, Atrieflimmer med ventrikkelfrekvens >100 bpm på EKG i hvile, Symptomatisk hjertesvikt (NYHA grad II-IV), tidligere eller nåværende kardiomyopati, alvorlig hjerteklaffsykdom, ukontrollert angina (Canadian Cardiovascular Society grad II-IV til tross for medisinsk behandling), Akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før behandlingsstart.
14. Aktive eller ubehandlede hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon Pasienter med behandlede hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon er kvalifisert hvis de har minimale nevrologiske symptomer, tegn på stabil sykdom (i minst 1 måned) eller respons på oppfølgingsskanning og ikke trenger kortikosteroider behandling i ≥ 1 uke.
15. Pasienter med proteinuri (3+ på peilepinneanalyse)
16. Kvinnelige pasienter som ammer eller føder
17. Ethvert bevis på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom, aktiv infeksjon, aktive blødningsdiateser eller nyretransplantasjon, inkludert enhver pasient som er kjent for å ha hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV)
18. Samtidig bruk av kjente potente CYP3A4-hemmere som ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, indinavir, sakinavir, telitromycin, klaritromycin og nelfinavir.