Estudio de AZD5363 en combinación con paclitaxel, en pacientes con adenocarcinoma gástrico avanzado que presentan mutación en PIK3CA y/o amplificación de PIK3CA como quimioterapia de segunda línea

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento plenamente informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Los pacientes deben tener ≥20 años de edad.

3. Adenocarcinoma gástrico avanzado (incluida la UGE) que ha progresado durante o después del tratamiento de primera línea.

   • El régimen de primera línea debe haber contenido un doblete de 5-fluoropirimidina y un régimen basado en platino.
   • La recaída dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante/neoadyuvante que contiene 5-fluoropirimidina doble y un régimen basado en platino podría considerarse como terapia de primera línea.
4. Se permite la quimioterapia adyuvante/neoadyuvante previa, si se completó más de 6 meses antes de comenzar la terapia de primera línea.
5. Provisión de muestra de tumor (ya sea de una resección o biopsia)
6. Pacientes con mutación PIK3CA y/o amplificación PIK3CA
7. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este 0-1.
8. Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 3 meses a partir de la fecha de la primera dosis propuesta.

9. Los pacientes deben tener una función renal, hepática y de médula ósea aceptable medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, como se define a continuación:

   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL (transfusión permitida)
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
   • Glóbulos blancos (WBC) > 3 x 109/L
   • Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L (transfusión permitida)
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 x ULN
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN institucional
10. Al menos una lesión medible que pueda evaluarse con precisión mediante imágenes o examen físico al inicio y en las visitas de seguimiento.

11. Prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 28 días del tratamiento del estudio, confirmada antes del tratamiento el día 1.

    Los pacientes en edad fértil deben usar medidas anticonceptivas adecuadas (dos formas de métodos altamente confiables), no deben amamantar y deben tener una prueba de embarazo negativa antes de comenzar la dosificación.

12. Los pacientes están dispuestos y son capaces de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados.

Criterio de exclusión:

1. Más de un régimen de quimioterapia previo (excepto quimioterapia adyuvante/neoadyuvante con un período de lavado de más de 6 meses) para el tratamiento del cáncer gástrico en un entorno avanzado.

   • A discreción del investigador, el paciente tiene un biomarcador específico y cumple con todos los criterios de elegibilidad, excepto la línea de terapia, se permitirá el paciente. Sin embargo, solo se permite la tercera línea en estos casos aislados. En el caso de otro, IP debe confirmar.
2. Cualquier tratamiento previo con inhibidores de PIK3CA y/o AKT o agentes con actividad mixta PI3K/mTOR.
3. Cualquier tratamiento previo con paclitaxel
4. Pacientes con un segundo cáncer primario, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente u otros tumores sólidos tratados curativamente sin evidencia de enfermedad durante ≤5 años.
5. Pacientes HER2 positivas (definidas por HER2 3+ por inmunohistoquímica o HER2 SISH+)
6. Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral.
7. Cualquier fármaco o producto en investigación administrado dentro de los 30 días o 5 semividas, lo que sea más largo, de la primera dosis de AZD5363.
8. Pacientes que reciben cualquier quimioterapia sistémica, radioterapia (excepto por razones paliativas), dentro de las 3 semanas posteriores a la última dosis antes del tratamiento del estudio (o un período más largo dependiendo de las características definidas de los agentes utilizados). El paciente puede recibir una dosis estable de bisfosfonatos o denosumab para las metástasis óseas, antes y durante el estudio, siempre que se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento.
9. Cirugía mayor previa dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
10. Con la excepción de la alopecia, cualquier toxicidad en curso (> Criterios comunes de toxicidad para efectos adversos grado 1) causada por una terapia previa contra el cáncer.
11. Obstrucción intestinal o criterios comunes de toxicidad para efectos adversos sangrado GI superior de grado 3 o grado 4 dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
12. ECG en reposo con QTcB medible > 480 ms en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado.
13. Pacientes con problemas cardíacos de la siguiente manera: hipertensión no controlada (PA ≥150/95 mmHg a pesar de la terapia médica) fracción de eyección del ventrículo izquierdo <55% medida por ecocardiografía, fibrilación auricular con una frecuencia ventricular >100 lpm en el ECG en reposo, insuficiencia cardíaca sintomática (NYHA grado II-IV), miocardiopatía previa o actual, cardiopatía valvular grave, angina no controlada (grado II-IV de la Sociedad Cardiovascular Canadiense a pesar del tratamiento médico), síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento.
14. Metástasis cerebrales activas o no tratadas o compresión de la médula espinal Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas o compresión de la médula espinal son elegibles si tienen síntomas neurológicos mínimos, evidencia de enfermedad estable (durante al menos 1 mes) o respuesta en la exploración de seguimiento, y no requieren corticosteroides tratamiento durante ≥ 1 semana.
15. Pacientes con proteinuria (3+ en análisis con tira reactiva)
16. Pacientes mujeres que están amamantando o teniendo hijos
17. Cualquier evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada, infección activa, diátesis hemorrágica activa o trasplante renal, incluido cualquier paciente que se sepa que tiene hepatitis B, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
18. Uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A4 como ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina y nelfinavir.