Badanie AZD5363 w połączeniu z paklitakselem u pacjentów z zaawansowanym gruczolakorakiem żołądka z mutacją PIK3CA i/lub amplifikacją PIK3CA jako chemioterapia drugiego rzutu

Kryteria przyjęcia:

1. Zapewnienie w pełni świadomej zgody przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem.
2. Pacjenci muszą być w wieku ≥20 lat.

3. Zaawansowany gruczolakorak żołądka (w tym GEJ), który uległ progresji podczas lub po leczeniu pierwszego rzutu.

   • Schemat pierwszego rzutu musiał zawierać dublet 5-fluoropirymidyny i schemat oparty na platynie.
   • Nawrót w ciągu 6 miesięcy od zakończenia chemioterapii adiuwantowej/neoadiuwantowej zawierającej dublet 5-fluoropirymidyny i schemat oparty na platynie można uznać za leczenie pierwszego rzutu.
4. Dozwolona jest wcześniejsza chemioterapia adjuwantowa/neoadiuwantowa, jeśli została zakończona wcześniej niż 6 miesięcy przed rozpoczęciem terapii I linii.
5. Zapewnienie próbki guza (z resekcji lub biopsji)
6. Pacjenci z mutacją PIK3CA i/lub amplifikacją PIK3CA
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group 0-1.
8. Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić ≥ 3 miesiące od proponowanej daty podania pierwszej dawki.

9. Pacjenci muszą mieć akceptowalną czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek mierzoną w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku, zgodnie z poniższą definicją:

   • Hemoglobina ≥9,0 g/dl (dozwolona transfuzja)
   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Białe krwinki (WBC) > 3 x 109/l
   • Liczba płytek krwi ≥100 x 109/l (dozwolona transfuzja)
   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
   • AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x górna granica normy w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być ≤ 5 x GGN
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x ULN w placówce
10. Co najmniej jedna mierzalna zmiana, którą można dokładnie ocenić za pomocą badania obrazowego lub fizykalnego na początku badania i podczas wizyt kontrolnych.

11. Negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni od leczenia badanym, potwierdzony przed leczeniem w dniu 1.

    Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie metody antykoncepcji (dwie formy wysoce niezawodnych metod), nie powinny karmić piersią i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem dawkowania.

12. Pacjenci są chętni i zdolni do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań.

Kryteria wyłączenia:

1. Więcej niż jeden wcześniejszy schemat chemioterapii (z wyjątkiem chemioterapii adiuwantowej/neoadiuwantowej z okresem wypłukiwania trwającym ponad 6 miesięcy) w leczeniu zaawansowanego raka żołądka.

   • W przypadku uznania badacza, pacjent ma określony biomarker i spełnia wszystkie kwalifikujące kryteria z wyjątkiem linii terapii, pacjent zostanie dopuszczony. Jednak w tych pojedynczych przypadkach dozwolona jest tylko trzecia linia. W przypadku innych PI powinien potwierdzić.
2. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorami PIK3CA i/lub AKT lub środkami o mieszanej aktywności PI3K/mTOR.
3. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie paklitakselem
4. Pacjenci z drugim pierwotnym rakiem, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ lub innych guzów litych leczonych wyleczalnie bez objawów choroby przez ≤5 lat.
5. Pacjenci z HER2-dodatnim (określonym przez HER2 3+ na podstawie badań immunohistochemicznych lub HER2 SISH +)
6. Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie.
7. Każdy badany lek lub produkt podany w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, pierwszej dawki AZD5363.
8. Pacjenci otrzymujący chemioterapię ogólnoustrojową, radioterapię (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych) w ciągu 3 tygodni od ostatniej dawki przed badanym leczeniem (lub w dłuższym okresie w zależności od zdefiniowanej charakterystyki zastosowanych środków). Pacjent może otrzymać stabilną dawkę bisfosfonianów lub denosumabu w przypadku przerzutów do kości przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem.
9. Przebyty duży zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
10. Z wyjątkiem łysienia, wszelkie utrzymujące się toksyczności (>wspólne kryteria toksyczności dla działań niepożądanych stopnia 1) spowodowane wcześniejszą terapią przeciwnowotworową.
11. Niedrożność jelit lub krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania.
12. Spoczynkowe EKG z mierzalnym odstępem QTcB > 480 ms w 2 lub więcej punktach czasowych w ciągu 24 godzin lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT.
13. Pacjenci z następującymi problemami sercowymi: niekontrolowane nadciśnienie (ciśnienie tętnicze ≥150/95 mmHg pomimo leczenia) frakcja wyrzutowa lewej komory <55% mierzona za pomocą echokardiografii, migotanie przedsionków z częstością komór >100 uderzeń na minutę w spoczynkowym EKG, objawowa niewydolność serca (NYHA stopień II-IV), przebyta lub aktualna kardiomiopatia, ciężka wada zastawkowa serca, niekontrolowana dławica piersiowa (stopień II-IV wg Canadian Cardiovascular Society pomimo leczenia zachowawczego), ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia.
14. Czynne lub nieleczone przerzuty do mózgu lub ucisk rdzenia kręgowego Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu lub uciskiem na rdzeń kręgowy kwalifikują się, jeśli mają minimalne objawy neurologiczne, dowody na stabilizację choroby (przez co najmniej 1 miesiąc) lub odpowiedź na badanie kontrolne i nie wymagają stosowania kortykosteroidów terapia przez ≥ 1 tydzień.
15. Pacjenci z białkomoczem (3+ w analizie paskowej)
16. Kobiety karmiące piersią lub rodzące dzieci
17. Wszelkie objawy ciężkiej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej, czynnej infekcji, czynnej skazy krwotocznej lub przeszczepu nerki, w tym każdego pacjenta, u którego stwierdzono wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (HIV)
18. Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, indynawir, sakwinawir, telitromycyna, klarytromycyna i nelfinawir.