Studie von AZD5363 in Kombination mit Paclitaxel bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenadenokarzinom, die eine PIK3CA-Mutation und/oder PIK3CA-Amplifikation aufweisen, als Zweitlinien-Chemotherapie

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer vollständig informierten Einwilligung vor allen studienspezifischen Verfahren.
2. Die Patienten müssen ≥20 Jahre alt sein.

3. Fortgeschrittenes Adenokarzinom des Magens (einschließlich GEJ), das während oder nach der Erstlinientherapie fortgeschritten ist.

   • Das 1.-Linien-Regime muss ein Dublett-5-Fluorpyrimidin- und Platin-basiertes Regime enthalten haben.
   • Ein Rückfall innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie mit Doublet-5-Fluoropyrimidin und einer platinbasierten Therapie könnte als Erstlinientherapie in Betracht gezogen werden.
4. Eine vorherige adjuvante/neoadjuvante Chemotherapie ist zulässig, wenn sie mehr als 6 Monate vor Beginn der Erstlinientherapie abgeschlossen wurde.
5. Bereitstellung einer Tumorprobe (entweder aus einer Resektion oder Biopsie)
6. Patienten mit PIK3CA-Mutation und/oder PIK3CA-Amplifikation
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group 0-1.
8. Die Lebenserwartung der Patienten muss ≥ 3 Monate ab dem vorgeschlagenen Datum der ersten Dosis betragen.

9. Bei den Patienten muss innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung eine akzeptable Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion gemessen werden, wie unten definiert:

   • Hämoglobin ≥9,0 g/dl (Transfusion erlaubt)
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Weiße Blutkörperchen (WBC) > 3 x 109/L
   • Thrombozytenzahl ≥100 x 109/L (Transfusion erlaubt)
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor; in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x institutioneller ULN
10. Mindestens eine messbare Läsion, die durch Bildgebung oder körperliche Untersuchung zu Studienbeginn und bei Nachuntersuchungen genau beurteilt werden kann.

11. Negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum innerhalb von 28 Tagen nach der Studienbehandlung, bestätigt vor der Behandlung am ersten Tag.

    Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten angemessene Verhütungsmaßnahmen anwenden (zwei Formen höchst zuverlässiger Methoden), nicht stillen und vor Beginn der Anwendung einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen.

12. Die Patienten sind bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung sowie geplanter Besuche und Untersuchungen.

Ausschlusskriterien:

1. Mehr als eine vorherige Chemotherapie (außer adjuvante/neoadjuvante Chemotherapie mit mehr als 6-monatiger Auswaschphase) zur Behandlung von Magenkrebs im fortgeschrittenen Stadium.

   • Nach Ermessen des Prüfarztes verfügt der Patient über einen bestimmten Biomarker und erfüllt alle geeigneten Kriterien mit Ausnahme der Therapielinie. Der Patient wird zugelassen. In diesen Einzelfällen ist jedoch nur die 3. Zeile zulässig. Im anderen Fall sollte PI dies bestätigen.
2. Jegliche vorherige Behandlung mit PIK3CA- und/oder AKT-Inhibitoren oder Wirkstoffen mit gemischter PI3K/mTOR-Aktivität.
3. Jegliche vorherige Behandlung mit Paclitaxel
4. Patienten mit zweitem primären Krebs, ausgenommen: adäquat behandelter Nicht-Melanom-Hautkrebs, kurativ behandelter in-situ-Zervixkrebs oder andere solide Tumoren, die kurativ behandelt wurden und seit ≤ 5 Jahren keine Anzeichen einer Erkrankung aufweisen.
5. HER2-positive Patienten (definiert durch HER2 3+ durch Immunhistochemie oder HER2 SISH +)
6. Patienten sind nicht in der Lage, oral verabreichte Medikamente zu schlucken.
7. Jedes Prüfpräparat oder Produkt, das innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, nach der ersten Dosis von AZD5363 verabreicht wird.
8. Patienten, die innerhalb von 3 Wochen nach der letzten Dosis vor der Studienbehandlung (oder über einen längeren Zeitraum, abhängig von den definierten Eigenschaften der verwendeten Wirkstoffe) eine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) erhalten. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Bisphosphonate oder Denosumab gegen Knochenmetastasen erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurden.
9. Vorherige größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
10. Mit Ausnahme von Alopezie alle anhaltenden Toxizitäten (>Common Toxicity Criteria for Adverse Effects Grad 1), die durch eine frühere Krebstherapie verursacht wurden.
11. Darmverschluss oder allgemeine Toxizitätskriterien für unerwünschte Wirkungen Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt Grad 3 oder Grad 4 innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
12. Ruhe-EKG mit messbarem QTcB > 480 ms an 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb eines 24-Stunden-Zeitraums oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom.
13. Patienten mit folgenden Herzproblemen: unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck ≥ 150/95 mmHg trotz medikamentöser Therapie), linksventrikuläre Ejektionsfraktion <55 %, gemessen durch Echokardiographie, Vorhofflimmern mit einer ventrikulären Frequenz >100 Schlägen pro Minute im Ruhe-EKG, symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA). Grad II-IV), frühere oder aktuelle Kardiomyopathie, schwere Herzklappenerkrankung, unkontrollierte Angina pectoris (Canadian Cardiocular Society Grad II-IV trotz medikamentöser Therapie), akutes Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten vor Behandlungsbeginn.
14. Aktive oder unbehandelte Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression sind teilnahmeberechtigt, wenn sie minimale neurologische Symptome, Anzeichen einer stabilen Erkrankung (für mindestens 1 Monat) oder ein Ansprechen bei der Nachuntersuchung aufweisen und kein Kortikosteroid benötigen Therapie für ≥ 1 Woche.
15. Patienten mit Proteinurie (3+ bei Teststreifenanalyse)
16. Patientinnen, die stillen oder gebären
17. Alle Anzeichen einer schweren oder unkontrollierten systemischen Erkrankung, einer aktiven Infektion, einer aktiven Blutungsdiathese oder einer Nierentransplantation, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie an Hepatitis B, Hepatitis C oder dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) leiden.
18. Gleichzeitige Anwendung bekanntermaßen starker CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Indinavir, Saquinavir, Telithromycin, Clarithromycin und Nelfinavir.