Studio di AZD5363 in combinazione con paclitaxel, in pazienti con adenocarcinoma gastrico avanzato con mutazione PIK3CA e/o amplificazione PIK3CA come chemioterapia di seconda linea

Criterio di inclusione:

1. Fornitura del consenso pienamente informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. I pazienti devono avere un'età ≥20 anni.

3. Adenocarcinoma gastrico avanzato (incluso GEJ) che è progredito durante o dopo la terapia di prima linea.

   • Il regime di 1a linea deve contenere il doppietto 5-fluoropirimidina e il regime a base di platino.
   • La recidiva entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante/neoadiuvante contenente doppietta 5-fluoropirimidina e regime a base di platino potrebbe essere considerata come terapia di prima linea.
4. È consentita una precedente chemioterapia adiuvante/neoadiuvante, se completata più di 6 mesi prima dell'inizio della terapia di 1a linea.
5. Fornitura di campione di tumore (da una resezione o da una biopsia)
6. Pazienti con mutazione PIK3CA e/o amplificazione PIK3CA
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group 0-1.
8. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 3 mesi dalla data proposta per la prima dose.

9. I pazienti devono avere una funzionalità midollare, epatica e renale accettabile misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

   • Emoglobina ≥9,0 g/dL (trasfusione consentita)
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Globuli bianchi (WBC) > 3 x 109/L
   • Conta piastrinica ≥100 x 109/L (trasfusione consentita)
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5 x ULN
   • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN istituzionale
10. Almeno una lesione misurabile che può essere accuratamente valutata mediante imaging o esame fisico al basale e visite successive.

11. Test di gravidanza su urina o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio, confermato prima del trattamento il giorno 1.

    Le pazienti in età fertile devono utilizzare adeguate misure contraccettive (due forme di metodi altamente affidabili) non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione.

12. I pazienti sono disposti e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati.

Criteri di esclusione:

1. Più di un precedente regime chemioterapico (ad eccezione della chemioterapia adiuvante/neoadiuvante con un periodo di wash-out superiore a 6 mesi) per il trattamento del carcinoma gastrico in ambito avanzato.

   • A discrezione dello sperimentatore, il paziente ha un biomarcatore specifico e soddisfa tutti i criteri idonei ad eccezione della linea di terapia, il paziente sarà ammesso. Tuttavia, in questi casi isolati è consentita solo la terza riga. In caso di altro, PI dovrebbe confermare.
2. Qualsiasi precedente trattamento con inibitori o agenti PIK3CA e/o AKT con attività mista PI3K / mTOR.
3. Qualsiasi precedente trattamento con paclitaxel
4. Pazienti con secondo tumore primario, eccetto: tumore della pelle non melanoma adeguatamente trattato, tumore in situ della cervice trattato in modo curativo o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≤5 anni.
5. Pazienti HER2 positivi (definiti da HER2 3+ mediante immunoistochimica o HER2 SISH +)
6. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale.
7. Qualsiasi farmaco o prodotto sperimentale somministrato entro 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, della prima dose di AZD5363.
8. - Pazienti sottoposti a qualsiasi chemioterapia sistemica, radioterapia (eccetto per motivi palliativi), entro 3 settimane dall'ultima dose prima del trattamento in studio (o un periodo più lungo a seconda delle caratteristiche definite degli agenti utilizzati). Il paziente può ricevere una dose stabile di bifosfonati o denosumab per metastasi ossee, prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento.
9. Precedente intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima della prima dose.
10. Ad eccezione dell'alopecia, qualsiasi tossicità in atto (> Criteri comuni di tossicità per gli effetti avversi di grado 1) causata da una precedente terapia antitumorale.
11. Ostruzione intestinale o criteri comuni di tossicità per effetti avversi di grado 3 o sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore di grado 4 entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
12. ECG a riposo con QTcB misurabile > 480 msec in 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o storia familiare di sindrome del QT lungo.
13. Pazienti con problemi cardiaci come segue: ipertensione non controllata (BP ≥150/95 mmHg nonostante la terapia medica) Frazione di eiezione ventricolare sinistra <55% misurata mediante ecocardiografia, fibrillazione atriale con una frequenza ventricolare >100 bpm su ECG a riposo, insufficienza cardiaca sintomatica (NYHA grado II-IV), cardiomiopatia pregressa o in atto, cardiopatia valvolare grave, angina non controllata (grado II-IV della Canadian Cardiovascular Society nonostante la terapia medica), sindrome coronarica acuta nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento.
14. Metastasi cerebrali attive o non trattate o compressione del midollo spinale I pazienti con metastasi cerebrali trattate o compressione del midollo spinale sono idonei se presentano sintomi neurologici minimi, evidenza di malattia stabile (per almeno 1 mese) o risposta alla scansione di follow-up e non richiedono corticosteroidi terapia per ≥ 1 settimana.
15. Pazienti con proteinuria (3+ all'analisi con dipstick)
16. Pazienti di sesso femminile che allattano o sono fertili
17. Qualsiasi evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata, infezione attiva, diatesi emorragica attiva o trapianto renale, incluso qualsiasi paziente noto per avere l'epatite B, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
18. Uso concomitante di noti potenti inibitori del CYP3A4 come ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina e nelfinavir.