Undersøgelse af AZD5363 i kombination med paclitaxel, hos patienter med avanceret gastrisk adenokarcinom, der huser PIK3CA-mutation og/eller PIK3CA-amplifikation som andenlinjekemoterapi

Inklusionskriterier:

1. Levering af fuldt informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer.
2. Patienter skal være ≥20 år.

3. Avanceret gastrisk adenocarcinom (inklusive GEJ), der er udviklet under eller efter førstelinjebehandling.

   • 1. linje regimen skal have indeholdt dublet 5-fluoropyrimidin og platin baseret regime.
   • Tilbagefald inden for 6 måneder efter afslutning af adjuverende/neoadjuverende kemoterapi indeholdende dublet 5-fluorpyrimidin og platinbaseret regime kan betragtes som 1. liniebehandling.
4. Tidligere adjuverende/neoadjuverende kemoterapi er tilladt, hvis den er afsluttet mere end 6 måneder før påbegyndelse af 1. liniebehandlingen.
5. Udlevering af tumorprøve (fra enten en resektion eller biopsi)
6. Patienter med PIK3CA-mutation og/eller PIK3CA-amplifikation
7. Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus 0-1.
8. Patienter skal have en forventet levetid ≥ 3 måneder fra den foreslåede første dosisdato.

9. Patienterne skal have acceptabel knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor:

   • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL (transfusion tilladt)
   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Hvide blodlegemer (WBC) > 3 x 109/L
   • Blodpladeantal ≥100 x 109/L (transfusion tilladt)
   • Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤ 5x ULN
   • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x institutionel ULN
10. Mindst én målbar læsion, der kan vurderes nøjagtigt ved billeddiagnostik eller fysisk undersøgelse ved baseline og opfølgende besøg.

11. Negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling, bekræftet før behandling på dag 1.

    Patienter i den fødedygtige alder bør anvende passende præventionsforanstaltninger (to former for meget pålidelige metoder) bør ikke amme og skal have en negativ graviditetstest før start af dosering.

12. Patienter er villige og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser.

Ekskluderingskriterier:

1. Mere end ét tidligere kemoterapiregime (undtagen adjuverende/neoadjuverende kemoterapi med mere end 6 måneders udvaskningsperiode) til behandling af gastrisk cancer i avanceret indstilling.

   • I tilfælde af efterforskerens skøn har patienten en specifik biomarkør og opfylder alle berettigede kriterier undtagen terapilinje, patienten vil få lov. Dog er kun 3. linje tilladt i dette enkeltstående tilfælde. I tilfælde af andet skal PI bekræfte.
2. Enhver tidligere behandling med PIK3CA og/eller AKT-hæmmere eller midler med blandet PI3K/mTOR-aktivitet.
3. Enhver tidligere behandling med paclitaxel
4. Patienter med anden primær cancer, undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudcancer, kurativt behandlet in-situ kræft i livmoderhalsen eller andre solide tumorer behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≤5 år.
5. HER2 positive patienter (defineret af HER2 3+ ved immunhistokemi eller HER2 SISH+)
6. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin.
7. Ethvert forsøgslægemiddel eller -produkt administreret inden for 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, efter den første dosis af AZD5363.
8. Patienter, der modtager systemisk kemoterapi, strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager), inden for 3 uger fra den sidste dosis før undersøgelsesbehandlingen (eller en længere periode afhængigt af de definerede karakteristika for de anvendte midler). Patienten kan modtage en stabil dosis af bisfosfonater eller denosumab til knoglemetastaser før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandling.
9. Tidligere større operation inden for 4 uger før første dosis.
10. Med undtagelse af alopeci, enhver igangværende toksicitet (>almindelige toksicitetskriterier for bivirkninger grad 1) forårsaget af tidligere cancerbehandling.
11. Intestinal obstruktion eller almindelige toksicitetskriterier for bivirkninger grad 3 eller grad 4 øvre GI-blødning inden for 4 uger før tilmeldingen.
12. Hvile-EKG med målbar QTcB > 480 msek på 2 eller flere tidspunkter inden for en 24 timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
13. Patienter med hjerteproblem som følger: ukontrolleret hypertension (BP ≥150/95 mmHg trods medicinsk behandling) Venstre ventrikulær ejektionsfraktion <55 % målt ved ekkokardiografi, Atrieflimren med en ventrikulær frekvens >100 bpm på EKG i hvile, Symptomatisk hjertesvigt (NYHA grad II-IV), tidligere eller nuværende kardiomyopati, alvorlig hjerteklapsygdom, ukontrolleret angina (Canadian Cardiovascular Society grad II-IV trods medicinsk behandling), Akut koronarsyndrom inden for 6 måneder før behandlingsstart.
14. Aktive eller ubehandlede hjernemetastaser eller rygmarvskompression Patienter med behandlede hjernemetastaser eller rygmarvskompression er kvalificerede, hvis de har minimale neurologiske symptomer, tegn på stabil sygdom (i mindst 1 måned) eller respons på opfølgningsskanning og ikke kræver kortikosteroid behandling i ≥ 1 uge.
15. Patienter med proteinuri (3+ på oliepindsanalyse)
16. Kvindelige patienter, der ammer eller føder
17. Ethvert tegn på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, aktiv infektion, aktive blødningsdiateser eller nyretransplantation, herunder enhver patient, der vides at have hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV)
18. Samtidig brug af kendte potente CYP3A4-hæmmere såsom ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telithromycin, clarithromycin og nelfinavir.