Estudo de AZD5363 em Combinação com Paclitaxel, em Pacientes com Adenocarcinoma Gástrico Avançado Portadores de Mutação de PIK3CA e/ou Amplificação de PIK3CA como Quimioterapia de Segunda Linha

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento totalmente informado antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.
2. Os pacientes devem ter ≥20 anos de idade.

3. Adenocarcinoma gástrico avançado (incluindo GEJ) que progrediu durante ou após a terapia de primeira linha.

   • O regime de 1ª linha deve conter 5-fluoropirimidina dupla e regime à base de platina.
   • A recaída dentro de 6 meses após a conclusão da quimioterapia adjuvante/neoadjuvante contendo 5-fluoropirimidina dupla e regime à base de platina pode ser considerada como terapia de 1ª linha.
4. A quimioterapia adjuvante/neoadjuvante anterior é permitida, se concluída mais de 6 meses antes do início da terapia de 1ª linha.
5. Fornecimento de amostra de tumor (de uma ressecção ou biópsia)
6. Pacientes com mutação PIK3CA e/ou amplificação PIK3CA
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group 0-1.
8. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥ 3 meses a partir da data proposta para a primeira dose.

9. Os pacientes devem ter medula óssea, fígado e função renal aceitáveis ​​medidos dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL (transfusão permitida)
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Glóbulos brancos (WBC) > 3 x 109/L
   • Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L (transfusão permitida)
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 5x LSN
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN institucional
10. Pelo menos uma lesão mensurável que pode ser avaliada com precisão por imagem ou exame físico na linha de base e nas visitas de acompanhamento.

11. Teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 28 dias após o tratamento do estudo, confirmado antes do tratamento no dia 1.

    As pacientes com potencial para engravidar devem usar medidas contraceptivas adequadas (duas formas de métodos altamente confiáveis), não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da administração.

12. Os pacientes estão dispostos e aptos a cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados.

Critério de exclusão:

1. Mais de um regime de quimioterapia anterior (exceto para quimioterapia adjuvante/neoadjuvante com período de wash out superior a 6 meses) para o tratamento de câncer gástrico em estágio avançado.

   • A critério do investigador, o paciente tem um biomarcador específico e atende a todos os critérios elegíveis, exceto para a linha de terapia, o paciente será permitido. No entanto, apenas a 3ª linha é permitida nesses casos isolados. No caso de outro, PI deve confirmar.
2. Qualquer tratamento anterior com inibidores de PIK3CA e/ou AKT ou agentes com atividade mista PI3K/mTOR.
3. Qualquer tratamento anterior com paclitaxel
4. Pacientes com segundo câncer primário, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por ≤ 5 anos.
5. Pacientes HER2 positivos (definidos por HER2 3+ por imuno-histoquímica ou HER2 SISH +)
6. Pacientes incapazes de engolir medicamentos administrados por via oral.
7. Qualquer medicamento ou produto experimental administrado dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, da primeira dose de AZD5363.
8. Pacientes recebendo qualquer quimioterapia sistêmica, radioterapia (exceto por motivos paliativos), dentro de 3 semanas a partir da última dose antes do tratamento do estudo (ou um período mais longo, dependendo das características definidas dos agentes utilizados). O paciente pode receber uma dose estável de bisfosfonatos ou denosumabe para metástases ósseas, antes e durante o estudo, desde que iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento.
9. Grande cirurgia anterior dentro de 4 semanas antes da primeira dose.
10. Com exceção da alopecia, quaisquer toxicidades contínuas (> Critérios Comuns de Toxicidade para Efeitos Adversos grau 1) causadas por terapia de câncer anterior.
11. Obstrução intestinal ou Critérios Comuns de Toxicidade para Efeitos Adversos grau 3 ou grau 4 sangramento gastrointestinal superior dentro de 4 semanas antes da inscrição.
12. ECG de repouso com QTcB mensurável > 480 ms em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas ou história familiar de síndrome do QT longo.
13. Pacientes com os seguintes problemas cardíacos: hipertensão não controlada (PA ≥150/95 mmHg apesar da terapia médica) Fração de ejeção do ventrículo esquerdo <55% medida por ecocardiografia Fibrilação atrial com frequência ventricular >100 bpm no ECG em repouso Insuficiência cardíaca sintomática (NYHA grau II-IV), cardiomiopatia anterior ou atual, doença cardíaca valvular grave, angina não controlada (grau II-IV da Canadian Cardiovascular Society, apesar da terapia médica), síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes do início do tratamento.
14. Metástases cerebrais ativas ou não tratadas ou compressão da medula espinhal Pacientes com metástases cerebrais tratadas ou compressão da medula espinhal são elegíveis se apresentarem sintomas neurológicos mínimos, evidência de doença estável (por pelo menos 1 mês) ou resposta na varredura de acompanhamento e não requerem corticosteroide terapia por ≥ 1 semana.
15. Pacientes com proteinúria (3+ na análise dipstick)
16. Pacientes do sexo feminino que estão amamentando ou grávidas
17. Qualquer evidência de doença sistêmica grave ou descontrolada, infecção ativa, diátese hemorrágica ativa ou transplante renal, incluindo qualquer paciente conhecido por ter hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV)
18. Uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A4 conhecidos, como cetoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina e nelfinavir.