Étude de l'AZD5363 en association avec le paclitaxel, chez des patients atteints d'adénocarcinome gastrique avancé porteurs d'une mutation PIK3CA et/ou d'une amplification PIK3CA en tant que chimiothérapie de deuxième intention

Critère d'intégration:

1. Fourniture d'un consentement pleinement éclairé avant toute procédure spécifique à l'étude.
2. Les patients doivent être âgés de ≥ 20 ans.

3. Adénocarcinome gastrique avancé (y compris GEJ) qui a progressé pendant ou après le traitement de première intention.

   • Le régime de 1ère ligne doit avoir contenu un doublet de 5-fluoropyrimidine et un régime à base de platine.
   • Une rechute dans les 6 mois suivant la fin d'une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante contenant un doublet de 5-fluoropyrimidine et un régime à base de platine pourrait être considérée comme un traitement de 1re ligne.
4. Une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante antérieure est autorisée si elle a été effectuée plus de 6 mois avant le début du traitement de 1ère intention.
5. Fourniture d'un échantillon de tumeur (à partir d'une résection ou d'une biopsie)
6. Patients avec mutation PIK3CA et/ou amplification PIK3CA
7. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group 0-1.
8. Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥ 3 mois à compter de la date proposée pour la première dose.

9. Les patients doivent avoir une fonction médullaire, hépatique et rénale acceptable mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, tel que défini ci-dessous :

   • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (transfusion autorisée)
   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Globules blancs (WBC) > 3 x 109/L
   • Numération plaquettaire ≥100 x 109/L (transfusion autorisée)
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5x LSN
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN institutionnelle
10. Au moins une lésion mesurable qui peut être évaluée avec précision par imagerie ou examen physique au départ et lors des visites de suivi.

11. Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude, confirmé avant le traitement le jour 1.

    Les patientes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates (deux formes de méthodes hautement fiables) ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement.

12. Les patients sont disposés et capables de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés.

Critère d'exclusion:

1. Plus d'un schéma de chimiothérapie antérieur (à l'exception de la chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante avec une période de sevrage de plus de 6 mois) pour le traitement du cancer gastrique dans un contexte avancé.

   • À la discrétion de l'investigateur, le patient a un biomarqueur spécifique et répond à tous les critères éligibles, à l'exception de la ligne de traitement, le patient sera autorisé. Cependant, seule la 3ème ligne est autorisée dans ces cas isolés. Dans le cas des autres, PI doit confirmer.
2. Tout traitement antérieur avec des inhibiteurs de PIK3CA et/ou AKT ou des agents à activité mixte PI3K / mTOR.
3. Tout traitement antérieur par paclitaxel
4. Patients atteints d'un deuxième cancer primitif, sauf : cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité de manière curative ou autres tumeurs solides traitées de manière curative sans signe de maladie depuis ≤ 5 ans.
5. Patientes HER2 positives (définies par HER2 3+ par immunohistochimie ou HER2 SISH+)
6. Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale.
7. Tout médicament ou produit expérimental administré dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, de la première dose d'AZD5363.
8. Patients recevant toute chimiothérapie systémique, radiothérapie (sauf pour des raisons palliatives), dans les 3 semaines suivant la dernière dose avant le traitement à l'étude (ou une période plus longue en fonction des caractéristiques définies des agents utilisés). Le patient peut recevoir une dose stable de bisphosphonates ou de denosumab pour les métastases osseuses, avant et pendant l'étude tant que ceux-ci ont été commencés au moins 4 semaines avant le traitement.
9. Chirurgie majeure antérieure dans les 4 semaines précédant la première dose.
10. À l'exception de l'alopécie, toute toxicité en cours (> Critères communs de toxicité pour les effets indésirables de grade 1) causée par un traitement anticancéreux antérieur.
11. Obstruction intestinale ou critères communs de toxicité pour les effets indésirables de grade 3 ou 4 saignements gastro-intestinaux supérieurs dans les 4 semaines précédant l'inscription.
12. ECG au repos avec QTcB mesurable > 480 msec sur 2 points de temps ou plus dans une période de 24 heures ou antécédents familiaux de syndrome du QT long.
13. Patients présentant un problème cardiaque comme suit : hypertension non contrôlée (TA ≥ 150/95 mmHg malgré le traitement médical) Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 55 % mesurée par échocardiographie, Fibrillation auriculaire avec une fréquence ventriculaire > 100 bpm à l'ECG au repos, Insuffisance cardiaque symptomatique (NYHA grade II-IV), cardiomyopathie antérieure ou actuelle, cardiopathie valvulaire sévère, angor non contrôlé (grade II-IV de la Société canadienne de cardiologie malgré un traitement médical), syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant le début du traitement.
14. Métastases cérébrales actives ou non traitées ou compression de la moelle épinière Les patients présentant des métastases cérébrales traitées ou une compression de la moelle épinière sont éligibles s'ils présentent des symptômes neurologiques minimes, des signes de maladie stable (pendant au moins 1 mois) ou une réponse à l'examen de suivi, et ne nécessitent aucun corticostéroïde traitement pendant ≥ 1 semaine.
15. Patients atteints de protéinurie (3+ à l'analyse de la bandelette réactive)
16. Patientes qui allaitent ou qui sont en train de procréer
17. Tout signe de maladie systémique grave ou incontrôlée, d'infection active, de diathèse hémorragique active ou de transplantation rénale, y compris tout patient connu pour avoir l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
18. Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A4 tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir, l'indinavir, le saquinavir, la télithromycine, la clarithromycine et le nelfinavir.