Zkušební verze RIGENERA 2.0 (RIGENERA)

1. ÚVOD 1.1. POZADÍ A ODŮVODNĚNÍ STUDIE Dlouhodobá prognóza pacientů trpících akutním infarktem myokardu (AMI) se od zavedení reperfuzních terapií a zejména primární angioplastiky progresivně zlepšuje [1]. V případě infarktu myokardu s elevace ST (STEMI) je okamžité znovuotevření akutně okludovaných koronárních tepen primární angioplastikou léčbou volby k záchraně ischemického myokardu. Náhlé opětovné zahájení průtoku krve však může vést k lokální akutní zánětlivé reakci s dalším poškozením endotelu a myokardu. Tento jev, označovaný jako „reperfuzní poškození“, může vysvětlit, proč i přes optimální reperfuzi myokardu se krátkodobá mortalita po AIM blíží 7 % [1] a incidence srdečního selhání se blíží 15–20 % [2][3]. Navzdory použití plné konvenční léčby, včetně ACE inhibitorů, beta-blokátorů, inhibitorů aldosteronu a diuretik, se v kontextu randomizovaných kontrolovaných studií roční úmrtnost pacientů s poinfarktovým srdečním selháním stále pohybuje v rozmezí 10–13 % a k rehospitalizaci pro zhoršení srdečního selhání dochází ročně v 6–8 % [4]. Údaje z registru naznačují v reálném světě klinické zkušenosti tristnější výsledek. Hlavním důvodem vysoké morbidity a mortality je to, že srdce má nedostatečnou regenerační odpověď na nekrózu myokardu přetrvávající po AIM; buněčná smrt v důsledku ischemického poškození může vést k progresivní dilataci a dysfunkci komory prostřednictvím procesů nepříznivé remodelace levé komory. Objev tkáňových srdečních kmenových buněk v srdci savců [5] však zpochybnil dlouho zažitou víru, že srdce je terminálně diferencovaný orgán, a otevírá možnost použití kmenových buněk pocházejících z kostní dřeně k opravě srdce. Nedávné experimentální studie skutečně prokázaly, že injekce buněk z kostní dřeně (BMC) do srdce postiženého infarktem stimuluje tvorbu nově vytvořených srdečních myocytů, ačkoli původ těchto myocytů je stále předmětem debat[6]. Četné předklinické studie poskytly vysoký stupeň důkazu, že buňky získané z kostní dřeně přispívají k opravě srdce po akutním poškození myokardu, omezují expanzi infarktu a zlepšují srdeční funkci s největší pravděpodobností prostřednictvím parakrinního mechanismu účinku. Předklinické důkazy jsou potvrzeny několika malými až středně velkými klinickými studiemi, které prokazují příznivé účinky buněk derivovaných z kostní dřeně vedle nejmodernější reperfuzní léčby [7]. Z tohoto důvodu Evropské společenství nedávno v rámci FP-7 financovalo projekt „Vliv intrakoronární reinfuze mononukleárních buněk derivovaných z kostní dřeně (BM-MNC) na všechny příčiny-úmrtnost u akutního infarktu myokardu (BAMI)“, jehož cílem bylo definitivně prokázat účinnost BM-MNC u pacientů s infarktem myokardu.

   Vzhledem k tomu, že obnova poinfarktové funkce LK příznivě koreluje s mobilizací kmenových buněk derivovaných z kostní dřeně indukovanou endogenním faktorem stimulujícím kolonie granulocytů (G-CSF) [8-9], byla navržena terapeutická mobilizace kmenových buněk jako alternativní metoda ke zlepšení poinfarktové funkce LK. Několik základních studií podpořilo tuto myšlenku naznačujícími, že mobilizace kmenových buněk by mohla zlepšit funkci LK zvýšením navádění kmenových buněk v poškozeném myokardu kromě příznivého přímého účinku G-CSF na myokard LK [10–12].

   Na tomto základě několik studií hodnotilo účinek G-CSF na funkci LK u pacientů s výsledky myokardu se smíšenými výsledky [13]. Obecně bylo prokázáno, že G-CSF je bezpečný, ale účinek se zdál mírný. U pacientů s velkým infarktem myokardu však byl účinek významný a klinicky relevantní a blížil se 5% zvýšení LVEF. Zejména ve studii Rigenera provedené na Katolické univerzitě Nejsvětějšího srdce Říma bylo 41 pacientů s velkým AIM přední stěny s vysokým rizikem nepříznivé remodelace randomizováno v poměru 1:2 k Lenograstimu (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) (10 μg/kg/den po dobu 5 dnů) nebo konvenční terapii. Po střední době sledování 5 měsíců vykazovali pacienti léčení Lenograstimem 5% zlepšení LVEF bez dilatace LK. Naproti tomu pacienti léčení konvenčně vykazovali významnou dilataci LK při absenci zlepšení LVEF [14]. V této studii byla podskupině 8 pacientů randomizovaných k Lenograstimu také podávána ultrazvuková kontrastní látka druhé generace obsahující fluorid sírový (SonoVue®, Bracco, Milán, Itálie) podávaná intravenózně (5 ml při 1 ml/min) myokardiální opacifikaci pro sběr diagnostických snímků pomocí myokardiální kontrastní echokardiografie. Je zajímavé, že post hoc analýza odhalila, že pouze pacienti užívající Sonovue® vykazovali významný přínos pro funkci LK [nepublikovaná data]. To by mohlo být způsobeno zvýšeným naváděcím efektem mobilizovaných kmenových buněk získaných z kostní dřeně v důsledku destrukce myokardu mikrobublinek kontrastního média ultrazvukem o frekvenci 3,5 MHz produkovaným přístrojem Echo. V tomto ohledu dvě základní studie prokázaly, že vysoce fokusovaná ultrazvukem zprostředkovaná stimulace mikrobublin zvýšila migraci kmenových buněk přes endotel myokardu do postischemického myokardu in vivo [15–16]. Navíc byly nedávno shromážděny dlouhodobé (10 let) údaje ze studie RIGENERA, které potvrzují bezpečnost postupu a významné zlepšení kvality života hodnocené funkční třídou NYHA, Seattle Heart Failure Model, Minnesota Living with Heart Dotazník selhání (p<0,005) při porovnání pacientů léčených G-CSF oproti standardní terapii. Údaje týkající se účinnosti, pokud jde o LVEF, end-diastolický objem a end-systolický objem, jsou v současnosti analyzovány.

   Na základě předchozích výsledků bude studie Recupero dall'Infarto miocardico con G-CSF E Nuovi Esempi di Rigenerazione Avanzata (RIGENERA 2.0) specificky testovat účinnost kombinovaného účinku subkutánního granulocytu - faktoru stimulujícího kolonie a fluoridu sírového po -infarkt funkce levé komory.

   1.2 HODNOCENÍ PŘÍNOSU A RIZIKA V každé klinické studii je třeba zvážit očekávané přínosy oproti rizikům spojeným se studií. V předchozích výzkumech, kde byl použit G-CSF, nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky spojené s G-CSF. Pouze studie MAGIC byla předčasně zastavena kvůli možným bezpečnostním obavám u léčených pacientů ve smyslu neočekávaně vysoké míry restenózy ve stentovaných cévách [17]. Nicméně pouze tři pacienti ve skupině G-CSF podstoupili angiografické sledování, takže z této studie by neměl být rozumně vyvozen žádný jasný závěr o incidenci restenózy. Ve všech ostatních studiích používajících G-CSF byly nežádoucí účinky mezi pacienty a kontrolami srovnatelné [13]. Přesto se G-CSF ve velké míře používá v onkologii k léčbě febrilní neutropenie a v hematologii pro tuto indikaci a pro mobilizaci kmenových buněk k transplantaci. V tomto ohledu je G-CSF považován za přiměřeně bezpečný bez jakékoli souvislosti s dokumentovaným nárůstem malignit [18].

   Ukázalo se, že SonoVue je bezpečný a dobře tolerovaný s minimálním rizikem pro pacienty. V klinických studiích byl celkový výskyt nežádoucích účinků u subjektů užívajících SonoVue relativně nízký (celkově 10,7 %, 5,2 % souvisejících s hodnoceným přípravkem). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly bolest hlavy (2,1 %), nauzea (0,9 %), bolest na hrudi (0,8 %) a diskomfort na hrudi (0,5 %). Všechny ostatní nežádoucí účinky se vyskytly s frekvencí <0,5 %. Většina nežádoucích účinků byla mírná a spontánně odezněla během krátké doby bez následků. Závažné nežádoucí příhody se vyskytly u 0,43 % pacientů a pouze 0,08 % příhod bylo považováno za souvisejících s podáváním SonoVue (pravděpodobné, možné nebo nepravděpodobné). Ve studiích sponzorovaných držitelem rozhodnutí o registraci nebyla hlášena žádná úmrtí související s přípravkem.

   Očekávaným přínosem studie RIGENERA 2.0 pro účastníky studie je očekávaná lepší funkce LK, parametr, o kterém je dobře známo, že ovlivňuje dlouhodobý výsledek. Nicméně vedoucí různých jednotek zapojených do této studie vytvoří Výbor pro monitorování dat, který zastaví studii v případě pozorovaného zvýšení míry nežádoucích příhod.

2. CÍLE STUDIE 2.1. PRIMÁRNÍ CÍL Primární cílový bod účinnosti

   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) po 6 měsících hodnocená srdeční magnetickou rezonancí a centrálně hodnocena

   Sekundární koncové body účinnosti:

   • Koncový diastolický objem levé komory (LVEDV) hodnocený pomocí srdeční magnetické rezonance po 6 měsících po 6 měsících a centrálně hodnocen
   • Koncový systolický objem levé komory (LVEDV) hodnocený srdeční magnetickou rezonancí po 6 měsících a centrálně hodnocen
   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) hodnocená 2D echokardiografií po 6 měsících a centrálně hodnocena
   • Enddiastolický objem levé komory (LVEDV) hodnocený 2D echokardiografií po 6 měsících a centrálně hodnocen
   • End-systolický objem levé komory (LVEDV) hodnocený 2D echokardiografií po 6 měsících a centrálně hodnocen
   • Výskyt závažných klinických nežádoucích příhod (smrt, infarkt myokardu, trvalé srdeční arytmie, kardiogenní šok, mrtvice a rehospitalizace v důsledku srdečního selhání po 1 roce).

   Bezpečnostní koncové body:

   • Výskyt nových neoplastických a hematologických onemocnění

3. CELKOVÝ NÁVRH A PLÁN STUDIE 3.1. PŘEHLED PRŮBĚHU STUDIE Studie RIGENERA 2.0 je placebem kontrolovaná fáze II, randomizovaná, otevřená, se zaslepeným hodnocením koncových bodů. Plánuje se zařazení 120 pacientů se STEMI ve 4 italských centrech (Řím – Katolická univerzita Nejsvětějšího Srdce, Ferrara, Pisa a Padova). Pacienti s akutním infarktem myokardu s elevací ST, jak je definováno univerzální definicí AIM, podstupující akutní revaskularizaci (tj. buď akutní PCI do 24 hodin od nástupu příznaků nebo trombolýza do 12 hodin následovaná akutní PCI do 24 hodin od nástupu příznaků) bude vyšetřena na zkoumaných místech. Mohou být také zahrnuti pacienti, kteří měli akutní PCI v institucích odlišných od zkoumaných míst (náborová centra): pacienti se zájmem mohou být odesláni ke screeningu do kteréhokoli z účastnických míst studie během 3 až 4 dnů. Informovaný souhlas a posouzení způsobilosti pacientů s ohledem na kritéria pro zařazení a vyloučení bude provedeno v náborových centrech. Pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria způsobilosti, echokardiografie bude provedena 3 až 6 dnů po kvantifikaci akutní PCI a ejekční frakce. V případě LVEF≤45 % bude pacient v poměru 1:1 elektronicky randomizován na G-CSF a MCE nebo placebo a MCE podle místa. Pacienti budou randomizováni k podání buď subkutánního granulocytu – faktoru stimulujícího kolonie (skupina 1) nebo placeba (skupina 2), obojí přidané k optimálnímu standardu péče a kontrastní echokardiografii myokardu s intravenózní infuzí fluoridu sírového.

Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) (5 µg/kg dvakrát denně po dobu 5 dnů, subkutánně) nebo placebo (fyziologický roztok dvakrát denně po dobu 5 dnů, subkutánně) bude podáván nejméně 5 dnů po přijetí.

Jak u pacientů léčených Lenograstimem (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco), tak u pacientů léčených placebem, bezprostředně před první dávkou Lenograstimu (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) nebo placeba a ráno v den poslední den léčby, kdy se očekává vrchol mobilizace BMSC, bude proveden echokardiogram s použitím echokardiografické kontrastní látky (Sonovue, Bracco). Ve dnech podávání léku nebo placeba bude sledováno EKG, krevní tlak, krevní obraz a koagulační rozbory.

V případě bolesti svalů a kostí nebo silné bolesti hlavy budou pacienti léčeni paracetamolem.

V případě leukocytózy (> 40 000/mcl) se dávka G-CSF za 24 hodin sníží na polovinu a v případě leukocytózy (> 70 000/mcl) se zcela zastaví.

Po propuštění z nemocnice se všichni pacienti studie vrátí do klinického centra na následnou návštěvu po 30 dnech. Šest měsíců po randomizaci všichni pacienti podstoupí ambulantní srdeční magnetickou rezonanci a konvenční echokardiografii. Zároveň všichni pacienti podstoupí myokardiální kontrastní echokardiografii. Po 1 roce se všichni pacienti zúčastní poslední návštěvy na místě v klinických centrech, kde se shromáždí jakákoli klinická událost. Všechny klinické koncové body však budou hlášeny jako vyskytující se v průběhu sledování. Klinické Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (smrt, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda a opětovná hospitalizace v důsledku srdečního selhání) po 1 roce budou posuzovány komisí pro klinické příhody zaslepené k přidělování léčby pacienta. To zajistí konzistentní a nestranné posuzování událostí na všech zkoumaných místech.

3.2. STUDOVANÁ POPULACE 3.2.1. Počet pacientů Do studie RIGENERA 2.0 se plánuje zapsat celkem přibližně 120 pacientů mužského a ženského pohlaví. Zápis se bude týkat 4 italských center (Roma, Pisa, Ferrara, Padova). Náborová střediska budou vést záznamy o všech pacientech navržených k zařazení.

3.2.2. Kritéria pro zařazení

1. Podepsaný a datovaný informovaný souhlas
2. Muži a ženy jakéhokoli etnického původu ve věku ≥ 18 let
3. Pacienti s akutním infarktem myokardu s elevací ST, jak je definováno univerzální definicí AIM.
4. Úspěšná akutní reperfuzní terapie (reziduální stenóza vizuálně <50 % a průtok TIMI ≥2) do 24 hodin od nástupu příznaků nebo trombolýza do 12 hodin od nástupu příznaků následovaná úspěšnou perkutánní koronární intervencí (PCI) do 24 hodin po trombolýze
5. Ejekční frakce levé komory ≤ 45 % s významnou regionální abnormalitou pohybu stěny hodnocenou kvantitativní echokardiografií 3 až 6 dnů po reperfuzní terapii

3.3.3. Kritéria vyloučení

1. Účast v další klinické studii během 30 dnů před randomizací
2. Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy v plodném věku, které nejsou schopny vyloučit možnost těhotenství
3. Duševní stav, kdy pacient není schopen porozumět povaze, rozsahu a možným důsledkům studie nebo dodržovat protokol
4. Nutnost revaskularizovat další cévy mimo cílovou koronární tepnu po experimentální terapii/aplikaci placeba (další revaskularizace po primární PCI a před experimentální terapií/aplikací placeba jsou povoleny)
5. Trvalý kardiogenní šok
6. Známá hematologická a neoplastická onemocnění
7. Těžká porucha funkce ledvin, tj. eGFR < 30 ml/min
8. Přetrvávající horečka nebo průjem nereagující na léčbu během 4 týdnů před screeningem nebo závažná infekce
9. Nekontrolovaná hypertenze (systolická >180 mmHg a diastolická >120 mmHg)
10. Očekávaná délka života méně než 2 roky z jakékoli nekardiální příčiny nebo neoplastického onemocnění

4. PROVÁDĚNÍ STUDIA 4.1. HARMONOGRAM POSTUPŮ Harmonogram hodnocení studia je uveden v tabulce 1. Screeningové dny -6 až - 3 Randomizace Den léčby 0 až 5 Den zotavení 5 až 10 1 měsíc 4-6 měsíců Informovaný souhlas X Demografické údaje X Anamnéza X Třída Killip X X X Třída NYHA X X X Fyzické vyšetření X X X Vitální funkce (BP a HR) X X X EKG X X X Bezpečnostní laboratoř X X (denně) X X X Souběžná medikace X X X Nežádoucí příhoda / Konečný odběr X X X X Echokardiografie+ X X Magnetická rezonance X X Doporučená, ale volitelná Krev (viz níže) X X X Moč Těhotenský test (pokud je to možné) X X X Investigativní terapie X X

♦Doporučený, ale volitelný krevní screening:

Hematologie: Červený krevní obraz, bílý krevní obraz Biochemie a enzymy: sérová močovina, sérová kyselina močová, glutamát-oxalooctová transamináza (GOT), glutamát-pyruváttransamináza (GPT), laktátdehydrogenáza (LDH), celkový cholesterol, lipoproteinový cholesterol s nízkou hustotou ( LDL), lipoproteinový cholesterol s vysokou hustotou (HDL), triglyceridy, glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) Elektrolyty: sodík, draslík Srdeční marker: Kreatinkináza (CK), Kreatinkináza svalový mozek (CK-MB), (vysoko citlivý) troponin T nebo I Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) Hematologie: hemoglobin, hematokrit, červený krevní obraz, bílý krevní obraz, krevní destičky Biochemie a enzymy: sérová močovina, sérová kyselina močová, GOT, GPT, LDH, celkový cholesterol, LDL-cholesterol., HDL -cholesterol, triglyceridy, HbA1C Elektrolyty: sodík, draslík Srdeční marker: CK, CK-MB, (vysoce citlivý) troponin T nebo I Koagulace: INR

4.2. SCREENING A RANDOMISACE PACIENTŮ Pacienti budou přijímáni na základě stávajících lékařských informací ze skupiny pacientů s AIM v klinických centrech. Mohou být také zahrnuti pacienti, kterým byla primární PCI provedena v klinických centrech, která se liší od náborového centra: zainteresovaní pacienti mohou být odesláni ke screeningu do kteréhokoli z účastnických míst studie během 3 až 4 dnů. Informovaný souhlas a posouzení způsobilosti pacientů s ohledem na kritéria pro zařazení a vyloučení bude provedeno v náborovém centru. Před jakýmikoli postupy specifickými pro studii musí být od pacientů získán písemný informovaný souhlas. Po souhlasu pacienti podstoupí procedury uvedené pro screeningovou návštěvu. Poté, co se ujistí, že pacient splňuje všechna ostatní kritéria způsobilosti, zkoušející provede echokardiografii a elektronický záznam o echokardiografii bude uchováván a předán do centrální echokardiografické základní laboratoře pro následující analýzy. Po lokální kvantifikaci ejekční frakce levé komory bude umožněna randomizace pro všechny pacienty s LVEF ≤ 45 %. Při randomizaci bude poskytnuto číslo pacienta, které bude použito jako klíčový identifikátor pro celou dobu studie. Pacienti budou randomizováni k hodnocené terapii nebo placebu v poměru 1:1. Pacienti s LVEF > 45 % nebudou randomizováni, ale budou klasifikováni jako neúspěšní při screeningu. Pacienti randomizovaní, ale neléčení budou nahrazeni. Pacienti, kteří po léčbě přeruší studii, nebudou nahrazeni.

4.3. POPIS HODNOCENÍ STUDIA 4.3.1. Zdravotní anamnéza / demografické údaje Kompletní anamnéza bude získána od každého pacienta při screeningové návštěvě. Budou zaznamenány demografické údaje včetně pohlaví, věku a etnického původu a kouření.

4.3.2. Třída Killip

Pacienti budou seřazeni podle stavu Killip Class. Definice systému hodnocení jsou následující:

Třída I: Absence chrochtání nad plicními poli a absence S3. Žádné srdeční selhání. Bez klinických známek dekompenzace.

Třída II: Chrastí přes 50 % nebo méně plicních polí nebo přítomnost S3. Srdeční selhání. Diagnostická kritéria zahrnují chrochtání, S3 cval a venózní hypertenzi.

Třída III: Chrastí na více než 50 % plicních polí. Těžké srdeční selhání. Frankův plicní edém.

Třída IV: Kardiogenní šok. Hypotenze (systolický krevní tlak nižší než 90 mmHg po dobu alespoň 30 minut nebo potřeba podpůrných opatření k udržení systolického krevního tlaku vyššího nebo rovného 90 mmHg), hypoperfuze koncových orgánů (chladné končetiny nebo výdej moči méně než 30 ml/h a srdeční frekvence vyšší nebo rovna 60 tepům za minutu). Hemodynamickými kritérii jsou srdeční index ne více než 2,2 l/min na čtvereční metr plochy povrchu těla a plicní kapilární tlak v zaklínění alespoň 15 mmHg. Příznaky zahrnují hypotenzi (systolický tlak < 90 mm Hg) a známky periferní vazokonstrikce, jako je oligurie, cyanóza a pocení. U většiny těchto pacientů bylo také přítomno srdeční selhání, často s plicním edémem.

4.3.3. Fyzikální vyšetření Všichni pacienti podstoupí standardní nebo zkrácené fyzikální vyšetření. Standardní vyšetření je založeno na následujících tělesných systémech: tělesná teplota, HEENT (hlava, oči, uši, nos, krk), dýchací systém, kardiovaskulární systém, břicho, končetiny, neurologický systém. Zkrácené fyzikální vyšetření se skládá z tělesné teploty, dýchacího systému, kardiovaskulárního systému a lymfatických uzlin. Tělesná hmotnost bude stanovena při každé fyzické prohlídce. Tělesná výška bude získána pouze při screeningu.

4.3.4. Vitální funkce Krevní tlak a tepová frekvence v klidu budou stanoveny standardní metodou.

4.3.5. Elektrokardiografie Bude zaznamenán 12svodový elektrokardiogram (EKG). EKG se bude zaznamenávat, když pacient odpočívá v poloze na zádech. Abnormální nálezy v záznamech EKG budou zdokumentovány a bude posouzena klinická závažnost. Neidentifikovaná kopie základního EKG bude digitálně uložena.

4.3.6. Klinická laboratoř Odběr krve a rozbor vzorků bude prováděn v klinickém centru. Místní zkoušející je odpovědný za správné posouzení abnormálních výsledků krevních testů a je odpovědný za vhodnou péči o pacienta po klinicky významných patologických výsledcích. Přečtěte si prosím část 6.4.5, abyste zjistili, zda abnormální laboratorní hodnota může představovat nežádoucí příhodu.

Následující analýza bude získána při screeningu, denně během pěti dnů léčby (od dne 0 do dne 5) a po 5, 30 a 180 dnech:

Promítání:

Hematologie: hemoglobin, hematokrit, červený krevní obraz, bílý krevní obraz, krevní destičky Biochemie: sérový kreatinin, sérová močovina, sérová kyselina močová, glutamát-oxalooctová transamináza (GOT), glutamát-pyruváttransamináza (GPT), laktátdehydrogenáza (LDH), celk. cholesterol, cholesterol lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL), cholesterol lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL), triglyceridy, glykosylovaný hemoglobin (HbA1c), kreatinkináza (CK), kreatinkináza svalový mozek (CK-MB), vysoce citlivý troponin T hs-TnT , Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Insulin Growth Factor 1 (IGF-1), hepatocyte Growth Factor (HGF), Stromal Derived Factor 1 alpha (SDF-1 alpha) Moč: Těhotenský test pro ženu ve fertilním věku Koagulace: Protrombinový čas (PT), International Normalized Ratio (INR), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) 4.3.7. Souběžná medikace Všichni pacienti účastnící se studie by měli dostávat léčbu podle doporučení založených na důkazech. Během studie budou zaznamenávány doprovodné léky.

4.3.8. Standardní echokardiografie Klidový echokardiogram při zařazení a po 4–6 měsících bude zaznamenán a digitálně uložen. Podrobnosti viz 5.3.1 Pouze pokud se pacient kvalifikuje s LVEF ≤ 45 % v místním čtení, budou pacienti randomizováni

4.3.9. Testovací léčba/placebo Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) (5 µg/kg dvakrát denně po dobu 5 dnů, subkutánně) nebo placebo (fyziologický roztok dvakrát denně po dobu 5 dnů, subkutánně) bude podáván nejméně 5 dnů po přijetí.

Jak u pacientů léčených Lenograstimem (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco), tak u pacientů léčených placebem, bezprostředně před první dávkou Lenograstimu (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) nebo placeba a ráno v den poslední den léčby, kdy se očekává vrchol mobilizace BMSC, bude ve dnech podání léku nebo placeba proveden echokardiogram s použitím echokardiografické kontrastní látky (Sonovue, Bracco), EKG, krevní tlak, krevní obraz a koagulační rozbory. bude sledován.

V případě bolesti svalů a kostí nebo silné bolesti hlavy budou pacienti léčeni paracetamolem.

V případě leukocytózy (> 40 000/mcl) se dávka G-CSF za 24 hodin sníží na polovinu a v případě leukocytózy (> 70 000/mcl) se zcela zastaví.

Pacienti budou bezpečně propuštěni na základě laboratorních údajů.

4.4. DOBA STUDIA 4.4.1. Délka studie pro pacienty studie Každý zařazený pacient zůstane ve studii po celou dobu trvání studie, s minimálním sledováním 1 rok pro každého pacienta. Účast pacienta ve studii může být předčasně ukončena z rozumného důvodu, jako je lékařské rozhodnutí zkoušejícího. Pacient má právo kdykoli svůj souhlas odvolat, aniž by to mělo negativní dopad na jeho léčbu. Vyšetřovatelům se však doporučuje, aby požádali o svolení pacienta pro další následné telefonické kontakty od těch, jejichž rozhodnutí o přerušení bylo založeno na potřebě dalších ambulantních návštěv.

4.4.2. Trvání celé studie Pacienti budou zařazováni během náborové fáze trvající přibližně 2 roky. Protože minimální délka studie pro jednoho pacienta je jeden rok, celková délka studie je přibližně 3 roky. Výbor pro monitorování údajů může kdykoli ukončit studii dříve na základě obav o bezpečnost nebo na základě prozatímní analýzy účinnosti. Příslušné orgány/etické komise si ponechávají právo na předčasné ukončení studia podle platných předpisů. V individuálním studijním centru může být studie předčasně ukončena, pokud prováděná práce není v souladu se správnou klinickou praxí (GCP).