Prueba RIGENERA 2.0 (RIGENERA)

1. INTRODUCCIÓN 1.1. ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO El pronóstico a largo plazo de los pacientes que sufren un infarto agudo de miocardio (IAM) ha mejorado progresivamente desde la introducción de las terapias de reperfusión y, en particular, la angioplastia primaria [1]. En el marco del infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST), la reapertura inmediata de las arterias coronarias ocluidas de forma aguda mediante angioplastia primaria es el tratamiento de elección para salvar el miocardio isquémico. Sin embargo, el reinicio repentino del flujo sanguíneo puede conducir a una respuesta inflamatoria aguda local con mayor daño endotelial y miocárdico. Este fenómeno, descrito como 'daño por reperfusión', puede explicar por qué, a pesar de una reperfusión miocárdica óptima, la mortalidad a corto plazo después del IAM se acerca al 7% [1] y la incidencia de insuficiencia cardíaca se acerca al 15-20% [2][3]. A pesar del uso de un tratamiento convencional completo, incluidos los inhibidores de la ECA, los bloqueadores beta, los inhibidores de la aldosterona y los diuréticos, en el contexto de los ensayos controlados aleatorios, las tasas de mortalidad anual de los pacientes con insuficiencia cardíaca posterior al infarto aún se encuentran en el rango de 10-13% y la rehospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca se produce a una tasa anual del 6-8 % [4]. Los datos del registro indican un resultado más desalentador en la experiencia clínica del mundo real. Una de las principales razones de la alta morbilidad y mortalidad es que el corazón tiene una respuesta regenerativa inadecuada a la necrosis miocárdica sufrida después del AMI; la muerte celular por el daño isquémico puede conducir a una dilatación y disfunción ventricular progresiva a través de los procesos de remodelación adversa del ventrículo izquierdo. Sin embargo, el descubrimiento de células madre cardíacas residentes en tejido en el corazón de los mamíferos [5] ha cuestionado la creencia de que el corazón es un órgano terminalmente diferenciado y abre la posibilidad de utilizar células madre derivadas de la médula ósea para reparar el corazón. De hecho, estudios experimentales recientes documentaron que la inyección de células derivadas de la médula ósea (BMC, por sus siglas en inglés) en el corazón infartado estimula la formación de miocitos cardíacos recién formados, aunque el origen de estos miocitos sigue siendo un tema de debate [6]. Numerosos estudios preclínicos proporcionaron un alto grado de evidencia de que las células derivadas de la médula ósea contribuyen a la reparación cardíaca después de una lesión miocárdica aguda, limitan la expansión del infarto y mejoran la función cardíaca muy probablemente a través de un mecanismo de acción paracrino. La evidencia preclínica está corroborada por varios ensayos clínicos de tamaño pequeño a intermedio que demuestran los efectos beneficiosos de las células derivadas de la médula ósea además del tratamiento de reperfusión de última generación [7]. Por este motivo, la Comunidad Europea ha financiado recientemente dentro del FP-7 el proyecto "The effect of intracoronary reinfusion of bone merow-derive mononuclear cells (BM-MNC) on all cause-mortality in aguda myocardial infarction (BAMI)" destinado a demostrar definitivamente la eficacia de BM-MNC en pacientes con infarto de miocardio.

   Teniendo en cuenta que la recuperación de la función del VI posterior al infarto se correlaciona favorablemente con la movilización de células madre derivadas de la médula ósea inducida por el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) endógeno [8-9], se propuso la movilización terapéutica de células madre como un método alternativo para mejorar función del VI postinfarto. Varios estudios básicos han respaldado esta noción, lo que sugiere que la movilización de células madre podría mejorar la función del VI al aumentar la localización de células madre en el miocardio dañado, además de un efecto directo favorable del G-CSF en el miocardio del VI [10-12].

   Sobre estas bases, varios estudios han evaluado el efecto de G-CSF sobre la función del VI en pacientes con resultado miocárdico con resultados mixtos [13]. En general, se demostró que el G-CSF es seguro, pero el efecto pareció modesto. Sin embargo, en pacientes con infarto de miocardio grande, el efecto fue significativo y clínicamente relevante, acercándose a un aumento del 5% en la FEVI. En particular, en el Rigenera Trial realizado en la Universidad Católica del Sagrado Corazón de Roma, 41 pacientes con IAM grande de la pared anterior con alto riesgo de remodelado desfavorable fueron aleatorizados 1:2 a Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) (10 μg/kg/día durante 5 días) o a la terapia convencional. Después de una mediana de seguimiento de 5 meses, los pacientes tratados con lenograstim mostraron una mejora del 5 % en la FEVI, en ausencia de dilatación del VI. Por el contrario, los pacientes tratados convencionalmente exhibieron una dilatación significativa del VI en ausencia de una mejoría en la FEVI [14]. En el presente estudio, un subgrupo de 8 pacientes aleatorizados a Lenograstim también recibió la administración de un agente de contraste de ultrasonido de segunda generación que contenía hexafluoruro de azufre (SonoVue®, Bracco, Milán, Italia) administrado por vía intravenosa (5 ml a 1 ml/min) durante opacificación miocárdica para recolectar imágenes diagnósticas por Ecocardiografía Miocárdica de Contraste. Curiosamente, un análisis post hoc reveló que solo los pacientes que recibieron Sonovue® mostraron un beneficio significativo en la función del VI [datos no publicados]. Esto podría deberse a un mayor efecto de localización de las células madre derivadas de la médula ósea movilizadas debido a la destrucción del miocardio de las microburbujas del medio de contraste por ultrasonidos de 3,5 MHz producidos por la máquina Echo. En este sentido, dos estudios básicos demostraron que la estimulación de microburbujas mediada por ultrasonido altamente focalizado aumentó la migración de células madre a través del endotelio miocárdico hacia el miocardio posisquémico in vivo [15-16]. Además, recientemente se recopilaron datos de seguimiento a largo plazo (10 años) del ensayo RIGENERA, lo que confirma la seguridad del procedimiento y una mejora significativa de la calidad de vida evaluada por la clase funcional de la NYHA, Seattle Heart Failure Model, Minnesota Living with Heart Cuestionario de fracaso (p<0,005) al comparar pacientes tratados con G-CSF versus terapia estándar. Actualmente se están analizando los datos relativos a la eficacia, en términos de FEVI, volumen telediastólico y volumen telesistólico.

   Sobre la base de los resultados anteriores, el ensayo Recupero dall'Infarto miocardico con G-CSF E Nuovi Esempi di Rigenerazione Avanzata (RIGENERA 2.0) probará específicamente la eficacia del efecto combinado de Granulocito subcutáneo - Factor estimulante de colonias y hexafluoruro de azufre en post -infarto función ventricular izquierda.

   1.2 EVALUACIÓN DE BENEFICIOS Y RIESGOS En cada ensayo clínico, los beneficios previstos deben sopesarse frente a los riesgos asociados al estudio. En investigaciones anteriores en las que se utilizó G-CSF, no se informaron reacciones adversas asociadas con G-CSF. Solo el ensayo MAGIC se detuvo prematuramente debido a posibles problemas de seguridad en los pacientes tratados en términos de una tasa de reestenosis inesperadamente alta en los vasos con stent [17]. Sin embargo, sólo tres pacientes en el grupo de G-CSF recibieron seguimiento angiográfico, por lo que no se debería haber sacado una conclusión clara sobre la incidencia de reestenosis de este estudio. En todos los demás estudios que utilizaron G-CSF, los eventos adversos fueron comparables entre pacientes y controles [13]. No obstante, el G-CSF se usa ampliamente en oncología para el tratamiento de la neutropenia febril y en hematología para esta indicación y para la movilización de células madre para trasplante. En este sentido, el G-CSF se considera razonablemente seguro sin ninguna asociación con un aumento documentado de tumores malignos [18].

   Se ha demostrado que SonoVue es seguro y bien tolerado con un riesgo mínimo para los pacientes. En los ensayos clínicos, la incidencia general de eventos adversos fue relativamente baja (10,7 % en general, 5,2 % relacionada con el producto en investigación) en sujetos que recibieron SonoVue. Los eventos adversos informados con mayor frecuencia fueron dolor de cabeza (2,1 %), náuseas (0,9 %), dolor torácico (0,8 %) y malestar torácico (0,5 %). Todos los demás eventos adversos ocurrieron con una frecuencia de <0,5%. La mayoría de los eventos adversos fueron leves y se resolvieron espontáneamente en poco tiempo sin dejar secuelas. Se produjeron eventos adversos graves en el 0,43 % de los pacientes y solo el 0,08 % de los eventos se consideró que tenían alguna relación con la administración de SonoVue (probable, posible o improbable). No se informaron muertes relacionadas con el producto en los ensayos patrocinados por el TAC.

   Los beneficios anticipados del ensayo RIGENERA 2.0 para los participantes del estudio son una mejor función del VI, un parámetro que se sabe que influye en el resultado a largo plazo. No obstante, los jefes de las diferentes Unidades involucradas en el presente estudio formarán un Comité de Seguimiento de Datos que detendrá el estudio en caso de observarse un incremento en la tasa de eventos adversos.

2. OBJETIVOS DE ESTUDIO 2.1. OBJETIVO PRIMARIO Variable principal de eficacia

   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) a los 6 meses evaluada por resonancia magnética cardíaca y revisada centralmente

   Criterios de valoración secundarios de la eficacia:

   • Volumen telediastólico del ventrículo izquierdo (LVEDV) evaluado por resonancia magnética cardíaca a los 6 meses a los 6 meses y revisado centralmente
   • Volumen sistólico final del ventrículo izquierdo (LVEDV) evaluado por resonancia magnética cardíaca a los 6 meses y revisado centralmente
   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) evaluada mediante ecocardiografía 2D a los 6 meses y revisada centralmente
   • Volumen diastólico final del ventrículo izquierdo (LVEDV) evaluado por ecocardiografía 2D a los 6 meses y revisado centralmente
   • Volumen sistólico final del ventrículo izquierdo (LVEDV) evaluado por ecocardiografía 2D a los 6 meses y revisado centralmente
   • Incidencia de eventos adversos clínicos mayores (muerte, infarto de miocardio, arritmias cardíacas sostenidas, shock cardiogénico, accidente cerebrovascular y rehospitalización por insuficiencia cardíaca al año).

   Puntos finales de seguridad:

   • Incidencia de nuevas enfermedades neoplásicas y hematológicas

3. DISEÑO Y PLAN GENERAL DEL ESTUDIO 3.1. DESCRIPCIÓN GENERAL DEL FLUJO DEL ESTUDIO El ensayo RIGENERA 2.0 es un ensayo de fase II, controlado con placebo, aleatorizado, abierto, con evaluación cegada de los criterios de valoración. Está prevista la inscripción de 120 pacientes con STEMI en 4 centros italianos (Roma - Universidad Católica del Sagrado Corazón, Ferrara, Pisa y Padua). Pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST según la definición universal de IAM que se someten a revascularización aguda (es decir, ya sea PCI aguda dentro de las 24 horas posteriores al inicio de los síntomas o trombólisis dentro de las 12 horas seguidas de PCI aguda dentro de las 24 horas posteriores al inicio de los síntomas) se evaluarán en los sitios de investigación. También se pueden incluir pacientes que se sometieron a una ICP aguda en instituciones diferentes de los sitios de investigación (centros de reclutamiento): los pacientes interesados ​​pueden ser derivados para la detección a cualquiera de los sitios de estudio participantes dentro de los 3 a 4 días. El consentimiento informado y la evaluación de la elegibilidad de los pacientes con respecto a los criterios de admisión y exclusión se realizarán en los centros de reclutamiento. Si se cumplen todos los demás criterios de elegibilidad, se realizará una ecocardiografía de 3 a 6 días después de la ICP aguda y se cuantificará la fracción de eyección. En caso de LVEF≤45%, el paciente será aleatorizado electrónicamente 1:1 a G-CSF y MCE o placebo y MCE según el sitio. Los pacientes serán aleatorizados para recibir granulocitos subcutáneos: factor estimulante de colonias (grupo 1) o placebo (grupo 2), ambos agregados además del estándar de atención óptimo y ecocardiografía de contraste miocárdico con infusión intravenosa de hexafluoruro de azufre.

Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) (5 µg/kg dos veces al día durante 5 días, por vía subcutánea) o placebo (solución salina dos veces al día durante 5 días, por vía subcutánea) se administrará al menos 5 días después del ingreso.

Tanto en pacientes tratados con Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) como en pacientes tratados con placebo, inmediatamente antes de la primera dosis de Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) o placebo y en la mañana del día siguiente. último día de tratamiento en el que se espera el pico de movilización de BMSC, se realizará un ecocardiograma con medio de contraste ecocardiográfico (Sonovue, Bracco). En los días de administración del fármaco o placebo, se controlará ECG, tensión arterial, hemograma y análisis de coagulación.

En el caso de dolores musculares y óseos o dolor de cabeza intenso se tratará con paracetamol.

En el caso de leucocitosis (> 40000/mcl) la dosis de G-CSF en 24 horas se reducirá a la mitad y en el caso de leucocitosis (> 70000/mcl) se detendrá por completo.

Después del alta hospitalaria, todos los pacientes del estudio regresarán al centro clínico para una visita de seguimiento después de 30 días. Seis meses después de la aleatorización todos los pacientes serán sometidos a Resonancia Magnética Cardíaca y Ecocardiografía Convencional de forma ambulatoria. Al mismo tiempo, todos los pacientes se someterán a una ecocardiografía de contraste de miocardio. Al año todos los pacientes asistirán a una visita final en los centros clínicos recogiendo cualquier evento clínico. Sin embargo, todos los criterios de valoración clínicos se informarán a lo largo del seguimiento. Los eventos cardiovasculares adversos mayores clínicos (muerte, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y rehospitalización debido a insuficiencia cardíaca) en 1 año serán adjudicados por un comité de eventos clínicos que desconoce la asignación del tratamiento del paciente. Esto asegurará una adjudicación consistente e imparcial de eventos en todos los sitios de investigación.

3.2. POBLACIÓN DE ESTUDIO 3.2.1. Número de pacientes Se planea inscribir un total de aproximadamente 120 pacientes masculinos y femeninos en el ensayo RIGENERA 2.0. La inscripción involucrará a 4 centros italianos (Roma, Pisa, Ferrara, Padua). Los centros de reclutamiento mantendrán un registro de todos los pacientes propuestos para ser incluidos.

3.2.2. Criterios de inclusión

1. Consentimiento informado firmado y fechado
2. Hombres y mujeres de cualquier origen étnico mayores de 18 años
3. Pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST según la definición universal de IAM.
4. Terapia de reperfusión aguda exitosa (estenosis residual visualmente <50% y flujo TIMI ≥2) dentro de las 24 horas posteriores al inicio de los síntomas o trombólisis dentro de las 12 horas posteriores al inicio de los síntomas seguida de una intervención coronaria percutánea (ICP) exitosa dentro de las 24 horas posteriores a la trombólisis
5. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 45% con anormalidad significativa del movimiento de la pared regional evaluada por ecocardiografía cuantitativa 3 a 6 días después de la terapia de reperfusión

3.3.3. Criterio de exclusión

1. Participación en otro ensayo clínico dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización
2. Mujeres embarazadas o lactantes o mujeres en edad fértil que no pueden descartar la posibilidad de un embarazo
3. Condición mental que hace que el paciente sea incapaz de comprender la naturaleza, el alcance y las posibles consecuencias del estudio o de seguir el protocolo.
4. Necesidad de revascularizar vasos adicionales, fuera de la arteria coronaria diana después de la terapia en investigación/administración de placebo (se permiten revascularizaciones adicionales después de la PCI primaria y antes de la terapia en investigación/administración de placebo)
5. Shock cardiogénico persistente
6. Enfermedades hematológicas y neoplásicas conocidas
7. Insuficiencia renal grave, es decir, eGFR <30 ml/min
8. Fiebre persistente o diarrea que no responde al tratamiento dentro de las 4 semanas previas a la detección o infección grave
9. Hipertensión no controlada (sistólica >180 mmHg y diastólica >120 mmHg)
10. Esperanza de vida inferior a 2 años por cualquier causa no cardiaca o enfermedad neoplásica

4. CONDUCTA DE ESTUDIO 4.1. PROGRAMA DE PROCEDIMIENTOS El programa de evaluación del estudio se enumera en la Tabla 1. Días de detección -6 a - 3 Aleatorización Día de tratamiento 0 a 5 Día de recuperación 5 a 10 1 mes 4-6 meses Consentimiento informado X Datos demográficos X Historial médico X Clase Killip X X X Clase NYHA X X X Examen físico X X X Signos vitales (PA y FC) X X X ECG X X X Laboratorio de seguridad X X (diariamente) X X X Medicamentos concomitantes X X X Evento adverso / Recolección de punto final X X X X Ecocardiografía+ X X Resonancia magnética X X Sangre recomendada pero opcional (ver a continuación) X X X Prueba de embarazo en orina (cuando corresponda) X X X Terapia en investigación X X

♦ Exámenes de sangre recomendados pero opcionales:

Hematología: Conteo de glóbulos rojos, conteo de glóbulos blancos Bioquímica y enzimas: urea sérica, ácido úrico sérico, transaminasa glutámico-oxaloacética (GOT), transaminasa glutámico-piruvato (GPT), lactato deshidrogenasa (LDH), colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad ( LDL), colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL), triglicéridos, hemoglobina glicosilada (HbA1c) Electrolitos: sodio, potasio Marcador cardíaco: creatina quinasa (CK), creatina quinasa músculo-cerebro (CK-MB), (alta sensibilidad) troponina T o I Coagulación: Razón Internacional Normalizada (INR) Hematología: hemoglobina, hematocrito, conteo de glóbulos rojos, conteo de glóbulos blancos, plaquetas Bioquímica y enzimas: urea sérica, ácido úrico sérico, GOT, GPT, LDH, colesterol total, LDL-colesterol., HDL -colesterol, triglicéridos, HbA1C Electrolitos: sodio, potasio Marcador cardíaco: CK, CK-MB, (alta sensibilidad) troponina T o I Coagulación: INR

4.2. SELECCIÓN Y ALEATORIZACIÓN DE PACIENTES Los pacientes se seleccionarán en función de la información médica existente del grupo de pacientes con IAM en los centros clínicos. También se pueden incluir pacientes a los que se les realizó la ICP primaria en centros clínicos diferentes al centro de reclutamiento: los pacientes interesados ​​pueden ser derivados para la detección a cualquiera de los sitios del estudio participantes en un plazo de 3 a 4 días. El consentimiento informado y la evaluación de la elegibilidad de los pacientes con respecto a los criterios de inclusión y exclusión se realizarán en el centro de reclutamiento. Se debe obtener el consentimiento informado por escrito de los pacientes antes de cualquier procedimiento específico del estudio. Después de dar su consentimiento, los pacientes se someten a los procedimientos enumerados para la visita de selección. Después de asegurarse de que un paciente cumple con todos los demás criterios de elegibilidad, el investigador realizará la ecocardiografía y se mantendrá un registro electrónico de la ecocardiografía y se transferirá al Laboratorio Central de Ecocardiografía central para los siguientes análisis. Después de la cuantificación local de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, se permitirá la aleatorización de todos los pacientes con FEVI ≤ 45%. En la aleatorización, se proporcionará un número de paciente que se utilizará como identificador clave durante todo el período del estudio. Los pacientes serán asignados al azar a la terapia de investigación o al placebo en una proporción de 1:1. Los pacientes con una FEVI > 45 % no serán aleatorizados, pero se clasificarán como fallas en la detección. Los pacientes aleatorizados pero no tratados serán reemplazados. Los pacientes que interrumpan el estudio después del tratamiento, no serán reemplazados.

4.3. DESCRIPCIÓN DE LAS EVALUACIONES DEL ESTUDIO 4.3.1. Historial médico / datos demográficos Se obtendrá un historial médico completo de cada paciente en la visita de selección. Se registrarán los datos demográficos, incluidos el género, la edad y el origen étnico, y el estado de fumador.

4.3.2. Clase Killip

Los pacientes se clasificarán según el estado de Killip Class. Las definiciones del sistema de calificación son las siguientes:

Clase I: Ausencia de estertores sobre los campos pulmonares y ausencia de S3. Sin insuficiencia cardiaca. Sin signos clínicos de descompensación.

Clase II: Estertores en más del 50% o menos de los campos pulmonares o la presencia de un S3. Insuficiencia cardiaca. Los criterios diagnósticos incluyen estertores, galope S3 e hipertensión venosa.

Clase III: estertores en más del 50% de los campos pulmonares. Insuficiencia cardíaca severa. Edema pulmonar franco.

Clase IV: Shock cardiogénico. Hipotensión (una presión arterial sistólica de menos de 90 mmHg durante al menos 30 minutos o la necesidad de medidas de apoyo para mantener una presión arterial sistólica mayor o igual a 90 mmHg), hipoperfusión de órganos diana (extremidades frías o diuresis de inferior a 30 ml/h, y una frecuencia cardíaca superior o igual a 60 latidos por minuto). Los criterios hemodinámicos son un índice cardíaco de no más de 2,2 l/min por metro cuadrado de superficie corporal y una presión de enclavamiento capilar pulmonar de al menos 15 mmHg. Los signos incluyen hipotensión (presión sistólica < 90 mm Hg) y evidencia de vasoconstricción periférica como oliguria, cianosis y diaforesis. La insuficiencia cardíaca, a menudo con edema pulmonar, también ha estado presente en la mayoría de estos pacientes.

4.3.3. Examen físico Todos los pacientes se someterán a exámenes físicos estándar o abreviados. El examen estándar se basa en los siguientes sistemas corporales: temperatura corporal, HEENT (cabeza, ojos, oídos, nariz, garganta), sistema respiratorio, sistema cardiovascular, abdomen, extremidades, sistema neurológico. El examen físico abreviado consta de temperatura corporal, sistema respiratorio, sistema cardiovascular y ganglios linfáticos. El peso corporal se determinará en cada examen físico. La altura del cuerpo se obtendrá únicamente en la proyección.

4.3.4. Signos vitales La presión arterial y la frecuencia cardíaca en reposo se determinarán mediante un método estándar.

4.3.5. Electrocardiografía Se registrará un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones. Los ECG se registrarán mientras el paciente descansa en posición supina. Se documentarán los hallazgos anormales en los registros de ECG y se juzgará la relevancia clínica. Se almacenará digitalmente una copia anonimizada del ECG de referencia.

4.3.6. Laboratorio clínico La extracción de sangre y el análisis de las muestras se realizarán en el centro clínico. El investigador local es responsable del juicio adecuado de los resultados anormales de los análisis de sangre y es responsable de la atención adecuada del paciente después de resultados patológicos clínicamente significativos. Consulte la sección 6.4.5 para determinar si un valor de laboratorio anormal puede constituir un evento adverso.

Se obtendrán los siguientes análisis en la selección, diariamente durante los cinco días de tratamiento (del día 0 al día 5) y a los 5, 30 y 180 días:

Poner en pantalla:

Hematología: hemoglobina, hematocrito, recuento de glóbulos rojos, recuento de glóbulos blancos, plaquetas Bioquímica: creatinina sérica, urea sérica, ácido úrico sérico, transaminasa glutámico-oxaloacética (GOT), transaminasa glutámico-piruvato (GPT), lactato deshidrogenasa (LDH), total colesterol, colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL), triglicéridos, hemoglobina glicosilada (HbA1c), creatina quinasa (CK), creatina quinasa músculo-cerebro (CK-MB), troponina de alta sensibilidad T hs-TnT , factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de insulina 1 (IGF-1), factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), factor 1 alfa derivado del estroma (SDF-1 alfa) Orina: prueba de embarazo para mujeres en edad fértil Coagulación: tiempo de protrombina (PT), Razón Internacional Normalizada (INR), tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) 4.3.7. Medicamentos concomitantes Todos los pacientes que participan en el ensayo deben recibir tratamiento de acuerdo con las pautas basadas en la evidencia. Los medicamentos concomitantes se registrarán durante todo el estudio.

4.3.8. Ecocardiografía estándar Se registrará y almacenará digitalmente un ecocardiograma en reposo en el momento de la inscripción ya los 4-6 meses. Ver detalles en 5.3.1 Solo si el paciente califica con FEVI ≤ 45% en la lectura local, los pacientes serán aleatorizados

4.3.9. Terapia en investigación/placebo Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) (5 µg/kg dos veces al día durante 5 días, por vía subcutánea) o placebo (solución salina dos veces al día durante 5 días, por vía subcutánea) se administrará al menos 5 días después admisión.

Tanto en pacientes tratados con Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) como en pacientes tratados con placebo, inmediatamente antes de la primera dosis de Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) o placebo y en la mañana del día siguiente. último día de tratamiento en el que se espera el pico de movilización de BMSC, se realizará ecocardiograma con medio de contraste ecocardiográfico (Sonovue, Bracco) en los días de administración del fármaco o placebo, ECG, presión arterial, hemograma y análisis de coagulación será monitoreado.

En el caso de dolores musculares y óseos o dolor de cabeza intenso se tratará con paracetamol.

En el caso de leucocitosis (> 40000/mcl) la dosis de G-CSF en 24 horas se reducirá a la mitad y en el caso de leucocitosis (> 70000/mcl) se detendrá por completo.

Los pacientes serán dados de alta de forma segura sobre la base de los datos de laboratorio.

4.4. DURACIÓN DEL ESTUDIO 4.4.1. Duración del estudio para los pacientes del estudio Cada paciente inscrito permanecerá en el estudio durante toda la duración del estudio, con un seguimiento mínimo de 1 año para cada paciente. La participación de un paciente en el estudio puede cancelarse antes de tiempo por una causa razonable, como la decisión médica del investigador. En cualquier momento, el paciente tiene derecho a retirar el consentimiento sin que esto repercuta negativamente en su tratamiento médico. Sin embargo, se alienta a los investigadores a solicitar el permiso del paciente para realizar más contactos telefónicos de seguimiento con aquellos cuya decisión de interrupción se basó en la necesidad de más visitas ambulatorias.

4.4.2. Duración de todo el estudio Los pacientes se inscribirán durante una fase de reclutamiento de aproximadamente 2 años. Dado que la duración mínima del estudio para un paciente es de un año, la duración total del estudio es de aproximadamente 3 años. El Comité de Monitoreo de Datos puede terminar el estudio antes en cualquier momento en base a preocupaciones de seguridad, o en base al análisis de eficacia provisional. Las autoridades competentes/comités de ética se reservan el derecho a la finalización prematura del estudio de acuerdo con la normativa aplicable. En un centro de estudio individual, el estudio puede terminarse antes de tiempo si el trabajo realizado no cumple con las Buenas Prácticas Clínicas (BPC).