RIGENERA 2.0 testversion (RIGENERA)

1. INLEDNING 1.1. STUDIENS BAKGRUND OCH RATIONAL Den långsiktiga prognosen för patienter som lider av akut hjärtinfarkt (AMI) har successivt förbättrats sedan införandet av reperfusionsterapier och i synnerhet primär angioplastik [1]. Vid hjärtinfarkt med ST-förhöjning (STEMI) är den omedelbara återöppningen av akut tilltäppta kransartärer via primär angioplastik den bästa behandlingen för att rädda ischemiskt myokardium. Det plötsliga återupptagandet av blodflödet kan dock leda till en lokal akut inflammatorisk respons med ytterligare endotel- och myokardskador. Detta fenomen, beskrivet som 'reperfusionsskada', kan förklara varför, trots optimal myokardiell reperfusion, närmar sig korttidsdödligheten efter AMI 7% [1] och incidensen av hjärtsvikt närmar sig 15-20% [2][3]. Trots användningen av full konventionell behandling, inklusive ACE-hämmare, betablockerare, aldosteronhämmare och diuretika, är den årliga dödligheten för patienter med hjärtsvikt efter infarkt fortfarande i intervallet 10-13 % inom ramen för randomiserade kontrollerade prövningar. återinläggning för försämring av hjärtsvikt sker med en årlig takt på 6-8 % [4]. Registerdata indikerar ett mer dystert resultat i verklig klinisk erfarenhet. En viktig orsak till den höga sjukligheten och dödligheten är att hjärtat har ett otillräckligt regenerativt svar på myokardnekros som uppstår efter AMI; celldöd från den ischemiska skadan kan leda till progressiv ventrikulär dilatation och dysfunktion genom processerna av ogynnsam vänsterkammarombyggnad. Upptäckten av vävnadsboende hjärtstamceller i däggdjurshjärtat [5] har emellertid utmanat den långvariga uppfattningen att hjärtat är ett terminalt differentierat organ och öppnar upp möjligheten att använda benmärgshärledda stamceller för att reparera hjärtat. Faktum är att nyligen genomförda experimentella studier dokumenterade att benmärgshärledd cell (BMC) injektion i det infarkterade hjärtat stimulerar bildandet av nybildade hjärtmyocyter, även om ursprunget till dessa myocyter fortfarande är en diskussionsfråga[6]. Flera prekliniska studier gav hög grad av bevis för att benmärgshärledda celler bidrar till hjärtreparation efter akut myokardskada, begränsar infarktexpansion och förbättrar hjärtfunktionen troligen via en parakrin verkningsmekanism. Prekliniska bevis bekräftas av flera små till medelstora kliniska prövningar som visar fördelaktiga effekter av benmärgshärledda celler utöver den senaste reperfusionsbehandlingen [7]. Av denna anledning har Europeiska gemenskapen nyligen finansierat inom FP-7 projektet "Effekten av intrakoronär reinfusion av benmärgshärledda mononukleära celler (BM-MNC) på all orsak-mortalitet vid akut hjärtinfarkt (BAMI)" som syftar till att definitivt visa effekten av BM-MNC hos patienter med hjärtinfarkt.

   Med tanke på att återhämtning av post-infarkt LV-funktion är fördelaktigt korrelerad till benmärgshärledd stamcellsmobilisering inducerad av endogen Granulocyte-Colony Stimulating Factor (G-CSF) [8-9], föreslogs terapeutisk stamcellsmobilisering som en alternativ metod för att förbättra post-infarkt LV funktion. Flera grundläggande studier har stött denna uppfattning som tyder på att stamcellsmobilisering kan förbättra LV-funktionen genom att öka stamcellssökningen i det skadade myokardiet förutom en gynnsam direkt effekt av G-CSF på LV-myokardiet [10-12].

   På dessa grunder har flera studier utvärderat effekten av G-CSF på LV-funktionen hos patienter med myokardresultat med blandade resultat [13]. I allmänhet visade sig G-CSF vara säker men effekten verkade blygsam. Men hos patienter med stor hjärtinfarkt var effekten signifikant och kliniskt relevant och närmade sig en 5% ökning av LVEF. I synnerhet i Rigenera-försöket som genomfördes vid katolska universitetet i det heliga hjärtat i Rom randomiserades 41 patienter med stor främre vägg AMI med hög risk för ogynnsam ombyggnad 1:2 till Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) (10 μg/kg/dag i 5 dagar) eller till konventionell terapi. Efter en medianuppföljning på 5 månader uppvisade patienter som behandlats med Lenograstim en förbättring av LVEF med 5 %, i frånvaro av LV-dilatation. Däremot uppvisade patienter behandlade konventionellt signifikant LV-dilatation i frånvaro av en förbättring av LVEF [14]. I den aktuella studien fick en undergrupp av 8 patienter randomiserade till Lenograstim även administrering av ett andra generationens ultraljudskontrastmedel innehållande svavelhexafluorid (SonoVue®, Bracco, Milano, Italien) administrerat intravenöst (5 ml vid 1 ml/min) för myokardopacifiering för att samla in diagnostiska bilder med myokardkontrastekokardiografi. Intressant nog visade en post hoc-analys att endast patienter som fick Sonovue® visade en signifikant fördel för LV-funktionen [opublicerade data]. Detta kan bero på en ökad målsökningseffekt av mobiliserade benmärgshärledda stamceller på grund av myokardförstörelsen av kontrastmedium-mikrobubblor av 3,5 MHz ultraljud som produceras av Echo-maskinen. I detta avseende visade två grundläggande studier att den mycket fokuserade ultraljudsmedierade stimuleringen av mikrobubblor ökade migrationen av stamceller över myokardendotelet in i det postischemiska myokardiet in vivo [15-16]. Dessutom har långtidsuppföljningsdata (10 år) från RIGENERA-studien nyligen samlats in, vilket bekräftar säkerheten för proceduren och en betydande förbättring av livskvaliteten bedömd av NYHA funktionsklass, Seattle Heart Failure Model, Minnesota Living with Heart Misslyckad frågeformulär (p<0,005) vid jämförelse av patienter behandlade med G-CSF mot standardterapi. Data avseende effekt, i termer av LVEF, slutdiastolisk volym och slutsystolisk volym, analyseras för närvarande.

   På grundval av de tidigare resultaten kommer prövningen med Recupero dall'Infarto miocardico con G-CSF E Nuovi Esempi di Rigenerazione Avanzata (RIGENERA 2.0) specifikt att testa effekten av den kombinerade effekten av subkutan granulocyt - kolonistimulerande faktor och svavelhexafluorid efter -infarkt vänsterkammarfunktion.

   1.2 BEDÖMNING AV NYTT/RISK I varje klinisk prövning måste förväntade fördelar vägas mot de studierelaterade riskerna. I tidigare undersökningar där G-CSF har använts har inga G-CSF-relaterade biverkningar rapporterats. Endast MAGIC-studien stoppades i förtid på grund av möjliga säkerhetsproblem hos behandlade patienter i form av en oväntat hög restenosfrekvens i stenterade kärl [17]. Emellertid fick endast tre patienter i G-CSF-gruppen angiografisk uppföljning, så ingen tydlig slutsats om förekomsten av restenos borde rimligen ha kunnat dras från denna studie. I alla andra studier med G-CSF var biverkningar jämförbara mellan patienter och kontroller [13]. Ändå används G-CSF till stor del inom onkologi för behandling av febril neutropeni och inom hematologi för denna indikation och för mobilisering av stamceller för transplantation. I detta avseende anses G-CSF vara rimligt säker utan något samband med en dokumenterad ökning av maligniteter [18].

   SonoVue har visat sig vara säkert och vältolererat med minimal risk för patienter. I kliniska prövningar var den totala förekomsten av biverkningar relativt låg (10,7 % totalt, 5,2 % produktrelaterad prövning) hos försökspersoner som fick SonoVue. De vanligaste rapporterade biverkningarna var huvudvärk (2,1 %), illamående (0,9 %), bröstsmärtor (0,8 %) och obehag i bröstet (0,5 %). Alla andra biverkningar inträffade med en frekvens på <0,5 %. De flesta biverkningarna var milda och försvann spontant inom en kort tid utan följdsjukdomar. Allvarliga biverkningar inträffade hos 0,43 % av patienterna och endast 0,08 % av händelserna ansågs ha något samband med administreringen av SonoVue (sannolikt, möjligt eller osannolikt). Inga produktrelaterade dödsfall rapporterades inom MAH-sponsrade studier.

   De förväntade fördelarna med RIGENERA 2.0-studien för studiedeltagare förväntas bättre LV-funktion, en parameter som är välkänd för att påverka det långsiktiga resultatet. Icke desto mindre kommer cheferna för de olika enheterna som är involverade i den här studien att bilda en dataövervakningskommitté som kommer att stoppa studien i händelse av en observerad ökning av frekvensen av biverkningar.

2. STUDIENS MÅL 2.1. PRIMÄRT MÅL Primär effektmått

   • Vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) vid 6 månader bedömd med hjärtmagnetisk resonans och centralt granskad

   Sekundära effektmått:

   • Vänster ventrikulär end-diastolisk volym (LVEDV) bedömd med hjärtmagnetisk resonans vid 6 månader vid 6 månader och centralt granskad
   • Vänster ventrikulär end-systolisk volym (LVEDV) bedömd med hjärtmagnetisk resonans vid 6 månader och centralt granskad
   • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) bedömd med 2D ekokardiografi vid 6 månader och centralt granskad
   • Vänster ventrikulär end-diastolisk volym (LVEDV) bedömd med 2D ekokardiografi vid 6 månader och centralt granskad
   • Vänster ventrikulär end-systolisk volym (LVEDV) bedömd med 2D ekokardiografi vid 6 månader och centralt granskad
   • Incidensen av kliniska allvarliga biverkningar (död, hjärtinfarkt, ihållande hjärtarytmier, kardiogen chock, stroke och återinläggning på grund av hjärtsvikt vid 1 år).

   Säkerhetsslutpunkter:

   • Förekomst av nya neoplastiska och hematologiska sjukdomar

3. STUDIENS ÖVERGRIPANDE UTFORMNING OCH PLAN 3.1. ÖVERSIKT ÖVER STUDIEFLÖDE RIGENERA 2.0-studien är en fas II-placebokontrollerad, randomiserad, öppen, med blind utvärdering av slutpunkter. Etthundratjugo STEMI-patienter planeras att skrivas in i 4 italienska centra (Rom - Catholic University of the Sacred Heart, Ferrara, Pisa och Padua). Patienter med en akut hjärtinfarkt med ST-förhöjning enligt definitionen av den universella definitionen av AMI som genomgår akut revaskularisering (dvs. antingen akut PCI inom 24 timmar efter symtomdebut eller trombolys inom 12 timmar följt av akut PCI inom 24 timmar efter symtomdebut) kommer att screenas på undersökningsställen. Patienter som hade akut PCI vid institutioner som skiljer sig från undersökningsställena (rekryteringscentra) kan också inkluderas: intresserade patienter kan remitteras för screening till någon av de deltagande studieplatserna inom 3 till 4 dagar. Informerat samtycke och bedömning av berättigande för patienter med avseende på in- och uteslutningskriterier kommer att göras vid rekryteringscentra. Om alla andra behörighetskriterier är uppfyllda kommer ekokardiografi att utföras 3 till 6 dagar efter den akuta PCI och ejektionsfraktionen kommer att kvantifieras. Vid LVEF≤45 % kommer patienten att randomiseras 1:1 elektroniskt till G-CSF och MCE eller placebo och MCE beroende på plats. Patienterna kommer att randomiseras för att erhålla antingen subkutan granulocyt - kolonistimulerande faktor (grupp 1) eller placebo (grupp 2) båda läggs utöver optimal standardvård och myokardkontrastekokardiografi med intravenös infusion av svavelhexafluorid.

Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) (5 µg/kg två gånger dagligen i 5 dagar, subkutant) eller placebo (saltlösning två gånger dagligen i 5 dagar, subkutant) kommer att administreras minst 5 dagar efter intagningen.

Både hos patienter behandlade med Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) och hos patienter behandlade med placebo, omedelbart före den första dosen av Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) eller placebo och på morgonen sista behandlingens dag då toppen av BMSC-mobilisering förväntas, kommer ett ekokardiogram med ett ekokardiografiskt kontrastmedel (Sonovue, Bracco) att utföras. Under dagarna för administrering av läkemedlet eller placebo kommer EKG, blodtryck, blodtal och koagulationsanalyser att övervakas.

Vid muskel- och skelettsmärta eller svår huvudvärk kommer patienter att behandlas med paracetamol.

Vid leukocytos (> 40 000/mcl) kommer dosen av G-CSF inom 24 timmar att halveras och vid leukocytos (> 70 000/mcl) helt stoppas.

Efter utskrivning från sjukhuset kommer alla studiepatienter att återvända till det kliniska centret för ett uppföljningsbesök efter 30 dagar. Sex månader efter randomisering kommer alla patienter att genomgå poliklinisk hjärtmagnetisk resonans och konventionell ekokardiografi. Samtidigt kommer alla patienter att genomgå myokardkontrastekokardiografi. Efter 1 år kommer alla patienter att delta i ett sista platsbesök vid de kliniska centra som samlar in alla kliniska händelser. Alla kliniska effektmått kommer dock att rapporteras som inträffade under uppföljningen. Kliniska Större ogynnsamma kardio-cerebrovaskulära händelser (död, hjärtinfarkt, stroke och återinläggning på grund av hjärtsvikt) efter 1 år kommer att bedömas av en kommitté för kliniska händelser som är blind för tilldelningen av patientbehandling. Detta kommer att säkerställa en konsekvent och opartisk bedömning av händelser på alla undersökningsplatser.

3.2. STUDIEPOPULATION 3.2.1. Antal patienter Totalt cirka 120 manliga och kvinnliga patienter planeras att inkluderas i RIGENERA 2.0-studien. Registreringen kommer att involvera 4 italienska centra (Roma, Pisa, Ferrara, Padua). Rekryteringscenter kommer att föra en logg över alla patienter som föreslås inkluderas.

3.2.2. Inklusionskriterier

1. Undertecknat och daterat informerat samtycke
2. Män och kvinnor oavsett etniskt ursprung i åldern ≥ 18 år
3. Patienter med akut hjärtinfarkt med ST-förhöjning enligt definitionen av den universella definitionen av AMI.
4. Framgångsrik akut reperfusionsterapi (resterande stenos visuellt <50 % och TIMI-flöde ≥2) inom 24 timmar efter symtomdebut eller trombolys inom 12 timmar efter symtomdebut följt av framgångsrik perkutan koronar intervention (PCI) inom 24 timmar efter trombolys
5. Vänsterkammars ejektionsfraktion ≤ 45 % med signifikant regional väggrörelseabnormitet bedömd med kvantitativ ekokardiografi 3 till 6 dagar efter reperfusionsbehandling

3.3.3. Exklusions kriterier

1. Deltagande i ytterligare en klinisk prövning inom 30 dagar före randomisering
2. Gravida eller ammande kvinnor eller kvinnor i fertil ålder kan inte utesluta möjligheten till graviditet
3. Psykiskt tillstånd som gör att patienten inte kan förstå studiens natur, omfattning och möjliga konsekvenser eller att följa protokollet
4. Nödvändighet att revaskularisera ytterligare kärl, utanför målkransartären efter prövningsterapi/placeboadministrering (ytterligare revaskulariseringar efter primär PCI och före prövningsterapi/placeboadministrering är tillåtna)
5. Ihållande kardiogen chock
6. Kända hematologiska och neoplastiska sjukdomar
7. Svårt nedsatt njurfunktion, dvs eGFR<30 ml/min
8. Ihållande feber eller diarré svarar inte på behandling inom 4 veckor före screening eller allvarlig infektion
9. Okontrollerad hypertoni (systolisk >180 mmHg och diastolisk >120 mmHg)
10. Förväntad livslängd på mindre än 2 år på grund av någon icke-kardiell orsak eller neoplastisk sjukdom

4. STUDIEGENOMFÖRANDE 4.1. SCHEMA FÖR PROCEDURER Schemat för bedömning av studien finns i tabell 1. Screeningdagar -6 till -3 Randomiseringsbehandling Dag 0 till 5 Återhämtning Dag 5 till 10 1 månad 4-6 månader Informerat samtycke X Demografi X Medicinsk historia X Killip-klass X X X NYHA-klass X X X Fysisk undersökning X X X Vitala tecken (BP och HR) X X X EKG X X X Säkerhetslaboratorium X X (dagligen) X X X Samtidig medicinering X X X Biverkning / endpointsamling X X X X Ekokardiografi+ X X Magnetisk resonans X X Rekommenderat men valfritt blod (se nedan) X X X Graviditetstest i urin (i förekommande fall) X X X Utredningsterapi X X

♦Rekommenderad men valfri blodscreening:

Hematologi: Rött blodvärde, vita blodvärden Biokemi och enzymer: serumurea, serumurinsyra, glutamin-oxaloättiksyratransaminas (GOT), glutamin-pyruvattransaminas (GPT), laktatdehydrogenas (LDH), totalt kolesterol, lipoproteinkolesterol med låg densitet ( LDL), högdensitetslipoproteinkolesterol (HDL), triglycerider, glykosylerat hemoglobin (HbA1c) Elektrolyter: natrium, kalium Hjärtmarkör: Kreatinkinas (CK), Kreatinkinas muskel-hjärna (CK-MB), (högkänslig) troponin T eller I Koagulation: International Normalized Ratio (INR) Hematologi: hemoglobin, hematokrit, antal rött blod, antal vita blodkroppar, blodplättar Biokemi och enzymer: serumurea, serumurinsyra, GOT, GPT, LDH, totalkolesterol, LDL-kolesterol., HDL -kolesterol, triglycerider, HbA1C Elektrolyter: natrium, kalium Hjärtmarkör: CK, CK-MB, (högkänslig) troponin T eller I Koagulering: INR

4.2. PATIENTSCREENING OCH RANDOMISERING Patienter kommer att rekryteras baserat på befintlig medicinsk information från poolen av AMI-patienter vid de kliniska centra. Patienter som fick den primära PCI utförd vid kliniska centra som skiljer sig från rekryteringscentret kan också inkluderas: intresserade patienter kan remitteras för screening till någon av de deltagande studieplatserna inom 3 till 4 dagar. Informerat samtycke och bedömning av patienters behörighet med avseende på inklusions- och uteslutningskriterier kommer att göras vid rekryteringscentret. Skriftligt informerat samtycke måste erhållas från patienter innan några studiespecifika procedurer. Efter samtycke genomgår patienterna de procedurer som anges för screeningbesöket. Efter att ha säkerställt att en patient uppfyller alla andra behörighetskriterier kommer utredaren att utföra ekokardiografin och en elektronisk journal över ekokardiografin kommer att föras och överföras till det centrala ekokardiografiska kärnlaboratoriet för följande analyser. Efter lokal kvantifiering av vänsterkammars ejektionsfraktion kommer randomisering att tillåtas för alla patienter med LVEF ≤ 45 %. Vid randomisering kommer ett patientnummer som kommer att användas som nyckelidentifierare för hela studieperioden att tillhandahållas. Patienterna kommer att randomiseras till undersökningsterapi eller placebo i förhållandet 1:1. Patienter med en LVEF > 45 % kommer inte att randomiseras utan klassificeras som screeningmisslyckanden. Patienter som är randomiserade men inte behandlade kommer att ersättas. Patienter som avbryter studien efter behandling kommer inte att ersättas.

4.3. BESKRIVNING AV STUDIENS BEDÖMNINGAR 4.3.1. Medicinsk historia / demografi En fullständig medicinsk historia kommer att erhållas från varje patient vid screeningbesöket. Demografi, inklusive kön, ålder och etniskt ursprung, och rökningsstatus kommer att registreras.

4.3.2. Killip klass

Patienterna kommer att rangordnas enligt Killip Class-status. Definitioner av betygssystemet är följande:

Klass I: Frånvaro av raser över lungfälten och frånvaro av S3. Inget hjärtsvikt. Inga kliniska tecken på dekompensation.

Klass II: Rales över 50 % eller mindre av lungfälten eller närvaron av en S3. Hjärtsvikt. Diagnostiska kriterier inkluderar raser, S3 galopp och venös hypertoni.

Klass III: Rales över mer än 50 % av lungfälten. Svår hjärtsvikt. Frank lungödem.

Klass IV: Kardiogen chock. Hypotension (ett systoliskt blodtryck på mindre än 90 mmHg under minst 30 minuter eller behov av stödjande åtgärder för att upprätthålla ett systoliskt blodtryck som är högre än eller lika med 90 mmHg), hypoperfusion i ändorganen (kalla extremiteter eller en urinproduktion av mindre än 30 ml/h och en hjärtfrekvens som är större än eller lika med 60 slag per minut). De hemodynamiska kriterierna är ett hjärtindex på högst 2,2 l/min per kvadratmeter kroppsyta och ett pulmonärt kapillärt kiltryck på minst 15 mmHg. Tecken inkluderar hypotoni (systoliskt tryck < 90 mm Hg) och tecken på perifer vasokonstriktion såsom oliguri, cyanos och diafores. Hjärtsvikt, ofta med lungödem, har också förekommit hos majoriteten av dessa patienter.

4.3.3. Fysisk undersökning Alla patienter kommer att genomgå standard- eller förkortade fysiska undersökningar. Standardundersökningen baseras på följande kroppssystem: kroppstemperatur, HEENT (huvud, ögon, öron, näsa, svalg), andningsorgan, kardiovaskulära system, mage, extremiteter, neurologiska system. Den förkortade fysiska undersökningen består av kroppstemperatur, andningsorgan, kardiovaskulära system och lymfkörtlar. Kroppsvikten kommer att bestämmas vid varje fysisk undersökning. Kroppslängden erhålls endast vid screening.

4.3.4. Vitala tecken Blodtryck och hjärtfrekvens i vila kommer att bestämmas med en standardmetod.

4.3.5. Elektrokardiografi Ett elektrokardiogram med 12 avledningar (EKG) kommer att spelas in. EKG kommer att registreras medan patienten vilar i ryggläge. Onormala fynd i EKG-inspelningar kommer att dokumenteras och den kliniska relevansen kommer att bedömas. En avidentifierad kopia av baslinje-EKG:t kommer att lagras digitalt.

4.3.6. Kliniskt laboratorium Blodprovtagning och provanalys kommer att utföras på kliniken. Den lokala utredaren ansvarar för korrekt bedömning av onormala blodprovsresultat och ansvarar för lämplig patientvård efter kliniskt signifikanta patologiska resultat. Se avsnitt 6.4.5 för att avgöra om ett onormalt laboratorievärde kan utgöra en biverkning.

Följande analys kommer att erhållas vid screening, dagligen under de fem behandlingsdagarna (från dag 0 till dag 5) och vid 5, 30 och 180 dagar:

Undersökning:

Hematologi: Hemoglobin, hematokrit, rött blodvärde, vitt blodtal, blodplättar Biokemi: Serumkreatinin, serumurea, serumurinsyra, glutamin-oxaloättiksyratransaminas (GOT), glutamin-pyruvattransaminas (GPT), laktatdehydrogenas (LDH), totalt kolesterol, lågdensitetslipoproteinkolesterol (LDL), högdensitetslipoproteinkolesterol (HDL), triglycerider, glykosylerat hemoglobin (HbA1c), kreatinkinas (CK), kreatinkinas muskel-hjärna (CK-MB), högkänslig troponin T hs-TnT , Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Insulin Growth Factor 1 (IGF-1), hepatocyt Growth Factor (HGF), Stromal Derived Factor 1 alpha (SDF-1 alpha) Urin: Graviditetstest för fertil kvinna Koagulering: Protrombintid (PT), International Normalized Ratio (INR), aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) 4.3.7. Samtidig medicinering Alla patienter som deltar i prövningen bör få behandling enligt evidensbaserade riktlinjer. Samtidig medicinering kommer att registreras under hela studien.

4.3.8. Standardekokardiografi Ett viloekokardiogram vid inskrivning och vid 4-6 månader kommer att spelas in och lagras digitalt. Se detaljer i 5.3.1 Endast om patienten kvalificerar sig med LVEF ≤ 45 % i den lokala avläsningen kommer patienterna att randomiseras

4.3.9. Utredningsterapi/placebo Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) (5 µg/kg två gånger dagligen i 5 dagar, subkutant) eller placebo (saltlösning två gånger dagligen i 5 dagar, subkutant) kommer att administreras minst 5 dagar efter tillträde.

Både hos patienter behandlade med Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) och hos patienter behandlade med placebo, omedelbart före den första dosen av Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) eller placebo och på morgonen sista behandlingsdagen då toppen av BMSC-mobilisering förväntas, kommer ett ekokardiogram med ett ekokardiografiskt kontrastmedel (Sonovue, Bracco) att utföras under dagarna för administrering av läkemedlet eller placebo, EKG, blodtryck, blodtal och koagulationsanalyser kommer att övervakas.

Vid muskel- och skelettsmärta eller svår huvudvärk kommer patienter att behandlas med paracetamol.

Vid leukocytos (> 40 000/mcl) kommer dosen av G-CSF inom 24 timmar att halveras och vid leukocytos (> 70 000/mcl) helt stoppas.

Patienterna kommer att skrivas ut på ett säkert sätt på basis av laboratoriedata.

4.4. STUDIENS VARAKTIGHET 4.4.1. Studielängd för studiepatienter Varje inskriven patient kommer att vara kvar i studien under hela studietiden, med en minsta uppföljning på 1 år för varje patient. En studiepatients deltagande kan avbrytas tidigt av rimliga skäl, såsom utredarens medicinska beslut. Patienten har när som helst rätt att återkalla samtycke utan att det påverkar hans/hennes medicinska behandling negativt. Utredarna uppmanas dock att be om patientens tillstånd för ytterligare uppföljande telefonkontakter från dem vars beslut om avbrytande grundats på behovet av ytterligare besök i öppenvården.

4.4.2. Hela studiens varaktighet Patienter kommer att rekryteras under en rekryteringsfas på cirka 2 år. Eftersom minsta studielängd för en patient är ett år är den totala studielängden cirka 3 år. Dataövervakningskommittén kan avsluta studien tidigare baserat på säkerhetsproblem när som helst eller baserat på den interimistiska effektivitetsanalysen. Behöriga myndigheter/etiska nämnder behåller rätten till förtida avslutande av studien enligt gällande föreskrifter. Vid ett enskilt studiecentrum kan studien avbrytas i förtid om det utförda arbetet inte överensstämmer med Good Clinical Practice (GCP).