Teste RIGENERA 2.0 (RIGENERA)

1. INTRODUÇÃO 1.1. ANTECEDENTES E FUNDAMENTAÇÃO DO ESTUDO O prognóstico a longo prazo dos doentes que sofrem de enfarte agudo do miocárdio (IAM) melhorou progressivamente desde a introdução das terapias de reperfusão e, em particular, da angioplastia primária [1]. No cenário de infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (STEMI), a reabertura imediata das artérias coronárias ocluídas agudamente por meio de angioplastia primária é o tratamento de escolha para salvar o miocárdio isquêmico. No entanto, o súbito reinício do fluxo sanguíneo pode levar a uma resposta inflamatória aguda local com mais danos endoteliais e miocárdicos. Esse fenômeno, descrito como 'lesão de reperfusão', pode explicar porque, apesar da ótima reperfusão miocárdica, a mortalidade em curto prazo após IAM se aproxima de 7% [1] e a incidência de insuficiência cardíaca se aproxima de 15-20% [2][3]. Apesar do uso de tratamento convencional completo, incluindo inibidores da ECA, betabloqueadores, inibidores da aldosterona e diuréticos, no contexto de estudos randomizados controlados, as taxas de mortalidade anual de pacientes com insuficiência cardíaca pós-infarto ainda estão na faixa de 10-13% e a re-hospitalização por agravamento da insuficiência cardíaca ocorre a uma taxa anual de 6-8% [4]. Os dados do registro indicam um resultado mais desanimador na experiência clínica do mundo real. Uma das principais razões para a alta morbidade e mortalidade é que o coração tem uma resposta regenerativa inadequada à necrose miocárdica sustentada após o IAM; a morte celular decorrente do dano isquêmico pode levar à dilatação e disfunção ventricular progressiva por meio dos processos de remodelamento adverso do ventrículo esquerdo. No entanto, a descoberta de células-tronco cardíacas residentes no tecido no coração de mamíferos [5] desafiou a crença de que o coração é um órgão terminalmente diferenciado e abre a possibilidade de usar células-tronco derivadas da medula óssea para reparar o coração. De fato, estudos experimentais recentes documentaram que a injeção de células derivadas da medula óssea (BMC) no coração infartado estimula a formação de miócitos cardíacos recém-formados, embora a origem desses miócitos ainda seja uma questão de debate [6]. Numerosos estudos pré-clínicos forneceram alto grau de evidência de que as células derivadas da medula óssea contribuem para o reparo cardíaco após lesão miocárdica aguda, limitam a expansão do infarto e melhoram a função cardíaca, provavelmente por meio de um mecanismo de ação parácrino. A evidência pré-clínica é corroborada por vários ensaios clínicos de tamanho pequeno a intermediário, demonstrando os efeitos benéficos das células derivadas da medula óssea no topo do tratamento de reperfusão de última geração [7]. Por esse motivo, a Comunidade Européia financiou recentemente o projeto FP-7 "O efeito da reinfusão intracoronária de células mononucleares derivadas da medula óssea (BM-MNC) em todas as causas de mortalidade no infarto agudo do miocárdio (BAMI)" destinado a demonstrar definitivamente a eficácia de BM-MNC em pacientes com infarto do miocárdio.

   Considerando que a recuperação da função LV pós-infarto está favoravelmente correlacionada com a mobilização de células-tronco derivadas da medula óssea induzida pelo Fator Estimulante de Colônias de Granulócitos (G-CSF) endógeno [8-9], a mobilização terapêutica de células-tronco foi proposta como um método alternativo para melhorar função do VE pós-infarto. Vários estudos básicos apoiaram essa noção, sugerindo que a mobilização de células-tronco pode melhorar a função VE aumentando o homing de células-tronco no miocárdio danificado, além de um efeito direto favorável do G-CSF no miocárdio LV [10-12].

   Com base nisso, vários estudos avaliaram o efeito do G-CSF na função do VE em pacientes com resultado miocárdico com resultados mistos [13]. Em geral, o G-CSF provou ser seguro, mas o efeito pareceu modesto. No entanto, em pacientes com grande infarto do miocárdio, o efeito foi significativo e clinicamente relevante, aproximando-se de um aumento de 5% na FEVE. Em particular, no Rigenera Trial conduzido na Universidade Católica do Sagrado Coração de Roma, 41 pacientes com grande IAM da parede anterior com alto risco de remodelação desfavorável foram randomizados 1:2 para Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) (10 μg/kg/dia por 5 dias) ou à terapia convencional. Após seguimento médio de 5 meses, os pacientes tratados com Lenograstim apresentaram melhora de 5% na FEVE, na ausência de dilatação do VE. Em contraste, os pacientes tratados convencionalmente exibiram dilatação significativa do VE na ausência de melhora da FEVE [14]. No presente estudo, um subgrupo de 8 pacientes randomizados para Lenograstim recebeu também a administração de um agente de contraste para ultrassom de segunda geração contendo hexafluoreto de enxofre (SonoVue®, Bracco, Milão, Itália) administrado por via intravenosa (5 ml a 1 ml/min) para opacificação miocárdica para coleta de imagens diagnósticas por Ecocardiografia de Contraste do Miocárdio. Curiosamente, uma análise post hoc revelou que apenas os pacientes que receberam Sonovue® mostraram um benefício significativo na função VE [dados não publicados]. Isso pode ser devido a um efeito homing aumentado de células-tronco derivadas da medula óssea mobilizadas devido à destruição miocárdica das microbolhas do meio de contraste por ultrassons de 3,5 MHz produzidos pela máquina Echo. A esse respeito, dois estudos básicos demonstraram que a estimulação de microbolhas mediada por ultrassom altamente focalizado aumentou a migração de células-tronco através do endotélio miocárdico para o miocárdio pós-isquêmico in vivo [15-16]. Além disso, dados de acompanhamento de longo prazo (10 anos) do estudo RIGENERA foram coletados recentemente, confirmando a segurança do procedimento e uma melhora significativa da qualidade de vida avaliada pela classe funcional NYHA, Seattle Heart Failure Model, Minnesota Living with Heart Questionário de falha (p<0,005) ao comparar pacientes tratados com G-CSF versus terapia padrão. Os dados de eficácia, em termos de FEVE, volume diastólico final e volume sistólico final, estão atualmente em análise.

   Com base nos resultados anteriores, o estudo Recupero dall'Infarto miocardico con G-CSF E Nuovi Esempi di Rigenerazione Avanzata (RIGENERA 2.0) testará especificamente a eficácia do efeito combinado de Granulócitos - Fator Estimulante de Colônia subcutâneo e hexafluoreto de enxofre no pós-tratamento -infarto da função ventricular esquerda.

   1.2 AVALIAÇÃO DE BENEFÍCIOS-RISCOS Em todos os ensaios clínicos, os benefícios antecipados precisam ser pesados ​​em relação aos riscos associados ao estudo. Em investigações anteriores em que o G-CSF foi usado, nenhuma reação adversa associada ao G-CSF foi relatada. Apenas o estudo MAGIC foi interrompido prematuramente devido a possíveis preocupações de segurança em pacientes tratados em termos de uma taxa de reestenose inesperadamente alta em vasos com stent [17]. No entanto, apenas três pacientes no grupo G-CSF receberam acompanhamento angiográfico, portanto, nenhuma conclusão clara sobre a incidência de reestenose deveria ser razoavelmente tirada deste estudo. Em todos os outros estudos usando G-CSF, os eventos adversos foram comparáveis ​​entre pacientes e controles [13]. No entanto, o G-CSF é amplamente utilizado em oncologia para tratamento de neutropenia febril e em hematologia para esta indicação e para mobilização de células-tronco para transplante. A este respeito, o G-CSF é considerado razoavelmente seguro sem qualquer associação com um aumento documentado de malignidades [18].

   O SonoVue demonstrou ser seguro e bem tolerado com risco mínimo para os pacientes. Em ensaios clínicos, a incidência geral de eventos adversos foi relativamente baixa (10,7% no geral, 5,2% relacionados ao produto experimental) em indivíduos que receberam SonoVue. Os eventos adversos relatados com mais frequência foram dor de cabeça (2,1%), náusea (0,9%), dor no peito (0,8%) e desconforto no peito (0,5%). Todos os outros eventos adversos ocorreram com frequência <0,5%. A maioria dos eventos adversos foram leves e resolvidos espontaneamente em um curto período de tempo sem sequelas. Eventos adversos graves ocorreram em 0,43% dos pacientes e apenas 0,08% dos eventos foram considerados como tendo alguma relação com a administração de SonoVue (provável, possível ou improvável). Não foram notificadas mortes relacionadas com o produto nos ensaios patrocinados pelo titular da AIM.

   Os benefícios antecipados do estudo RIGENERA 2.0 para os participantes do estudo são esperados para uma melhor função do VE, um parâmetro que é bem conhecido por influenciar o resultado a longo prazo. No entanto, os chefes das diferentes Unidades envolvidas no presente estudo formarão um Comitê de Monitoramento de Dados que interromperá o estudo caso seja observado um aumento na taxa de eventos adversos.

2. OBJETIVOS DO ESTUDO 2.1. OBJETIVO PRIMÁRIO Desfecho primário de eficácia

   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) aos 6 meses avaliada por Ressonância Magnética Cardíaca e revisada centralmente

   Desfechos secundários de eficácia:

   • Volume diastólico final do ventrículo esquerdo (LVEDV) avaliado por Ressonância Magnética Cardíaca aos 6 meses aos 6 meses e revisado centralmente
   • Volume sistólico final do ventrículo esquerdo (LVEDV) avaliado por Ressonância Magnética Cardíaca aos 6 meses e revisado centralmente
   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) avaliada por ecocardiografia 2D aos 6 meses e revisada centralmente
   • Volume diastólico final do ventrículo esquerdo (LVEDV) avaliado por ecocardiografia 2D aos 6 meses e revisado centralmente
   • Volume sistólico final do ventrículo esquerdo (LVEDV) avaliado por ecocardiografia 2D aos 6 meses e revisado centralmente
   • Incidência de eventos adversos clínicos maiores (morte, infarto do miocárdio, arritmias cardíacas sustentadas, choque cardiogênico, acidente vascular cerebral e reinternação por insuficiência cardíaca em 1 ano).

   Pontos finais de segurança:

   • Incidência de novas doenças neoplásicas e hematológicas

3. DESENHO GERAL E PLANO DO ESTUDO 3.1. VISÃO GERAL DO FLUXO DO ESTUDO O estudo RIGENERA 2.0 é uma fase II controlada por placebo, randomizada, aberta, com avaliação cega dos pontos finais. Cento e vinte pacientes com STEMI estão planejados para serem matriculados em 4 centros italianos (Roma - Universidade Católica do Sagrado Coração, Ferrara, Pisa e Pádua). Pacientes com infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST conforme definido pela definição universal de IAM submetidos a revascularização aguda (i.e. ICP aguda dentro de 24 horas após o início dos sintomas ou trombólise dentro de 12 horas seguida de ICP aguda dentro de 24 horas após o início dos sintomas) serão rastreados nos locais de investigação. Pacientes que tiveram ICP aguda em instituições diferentes dos locais de investigação (centros de recrutamento) também podem ser incluídos: os pacientes interessados ​​podem ser encaminhados para triagem a qualquer um dos locais de estudo participantes dentro de 3 a 4 dias. O consentimento informado e a avaliação da elegibilidade dos pacientes com relação aos critérios de inclusão e exclusão serão feitos nos centros de recrutamento. Se todos os outros critérios de elegibilidade forem atendidos, a ecocardiografia será realizada 3 a 6 dias após a ICP aguda e a fração de ejeção será quantificada. No caso de FEVE≤45%, o paciente será randomizado 1:1 eletronicamente para G-CSF e MCE ou placebo e MCE de acordo com o local. Os pacientes serão randomizados para receber Granulócitos - Fator Estimulante de Colônias subcutâneos (grupo 1) ou Placebo (grupo 2), ambos adicionados ao padrão ideal de tratamento e Ecocardiografia de Contraste do Miocárdio com infusão intravenosa de hexafluoreto de enxofre.

Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) (5 µg/kg duas vezes ao dia por 5 dias, por via subcutânea) ou placebo (solução salina duas vezes ao dia por 5 dias, por via subcutânea) será administrado pelo menos 5 dias após a admissão.

Tanto em pacientes tratados com Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) quanto em pacientes tratados com placebo, imediatamente antes da primeira dose de Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) ou placebo e na manhã do último dia de tratamento em que se espera o pico de mobilização das BMSC, será realizado um ecocardiograma com meio de contraste ecocardiográfico (Sonovue, Bracco). Nos dias de administração do medicamento ou placebo, serão monitorados ECG, pressão arterial, hemograma e análises de coagulação.

No caso de dores musculares e ósseas ou dores de cabeça intensas, os doentes serão tratados com paracetamol.

No caso de leucocitose (> 40.000/mcl) a dose de G-CSF em 24 horas será reduzida pela metade e no caso de leucocitose (> 70.000/mcl) completamente interrompida.

Após a alta hospitalar, todos os pacientes do estudo retornarão ao centro clínico para uma consulta de acompanhamento após 30 dias. Seis meses após a randomização, todos os pacientes serão submetidos a Ressonância Magnética Cardíaca e Ecocardiografia Convencional ambulatorial. Ao mesmo tempo, todos os pacientes serão submetidos a Ecocardiografia de Contraste do Miocárdio. Em 1 ano, todos os pacientes comparecerão a uma visita final nos centros clínicos, coletando qualquer evento clínico. No entanto, todos os desfechos clínicos serão relatados como ocorrendo durante o acompanhamento. Eventos cardiocerebrovasculares adversos graves (morte, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e re-hospitalização devido a insuficiência cardíaca) em 1 ano serão julgados por um comitê de eventos clínicos cego para a alocação do tratamento do paciente. Isso garantirá uma adjudicação consistente e imparcial de eventos em todos os locais de investigação.

3.2. POPULAÇÃO DE ESTUDO 3.2.1. Número de pacientes Um total de aproximadamente 120 pacientes do sexo masculino e feminino estão planejados para serem incluídos no estudo RIGENERA 2.0. A inscrição envolverá 4 centros italianos (Roma, Pisa, Ferrara, Pádua). Os centros de recrutamento manterão um registro de todos os pacientes propostos para serem incluídos.

3.2.2. Critério de inclusão

1. Consentimento informado assinado e datado
2. Homens e mulheres de qualquer origem étnica com idade ≥ 18 anos
3. Pacientes com infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST conforme definido pela definição universal de IAM.
4. Terapia de reperfusão aguda bem-sucedida (estenose residual visualmente <50% e fluxo TIMI ≥2) dentro de 24 horas após o início dos sintomas ou trombólise dentro de 12 horas após o início dos sintomas, seguida de intervenção coronária percutânea (ICP) bem-sucedida dentro de 24 horas após a trombólise
5. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≤ 45% com anormalidade regional significativa da motilidade avaliada por ecocardiografia quantitativa 3 a 6 dias após a terapia de reperfusão

3.3.3. Critério de exclusão

1. Participação em outro ensaio clínico até 30 dias antes da randomização
2. Mulheres grávidas ou lactantes ou mulheres em idade fértil que não possam excluir a possibilidade de uma gravidez
3. Condição mental que torna o paciente incapaz de entender a natureza, escopo e possíveis consequências do estudo ou de seguir o protocolo
4. Necessidade de revascularizar vasos adicionais, fora da artéria coronária alvo, após terapia experimental/administração de placebo (revascularizações adicionais após ICP primária e antes da terapia experimental/administração de placebo são permitidas)
5. Choque cardiogênico persistente
6. Doenças hematológicas e neoplásicas conhecidas
7. Função renal gravemente prejudicada, ou seja, eGFR <30 ml/min
8. Febre persistente ou diarreia não responsiva ao tratamento dentro de 4 semanas antes da triagem ou infecção grave
9. Hipertensão não controlada (sistólica >180 mmHg e diastólica >120 mmHg)
10. Esperança de vida inferior a 2 anos devido a qualquer causa não cardíaca ou doença neoplásica

4. CONDUÇÃO DO ESTUDO 4.1. CRONOGRAMA DE PROCEDIMENTOS O cronograma de avaliação do estudo está listado na Tabela 1. Triagem Dias -6 a - 3 Randomização Dia de Tratamento 0 a 5 Dia de Recuperação 5 a 10 1 mês 4-6 Meses Consentimento Informado X Demografia X Histórico Médico X Classe Killip X X X Classe NYHA X X X Exame Físico X X X Sinais Vitais (PA e FC) X X X ECG X X X Laboratório de segurança X X (diariamente) X X X Medicamentos concomitantes X X X Evento adverso / Coleta de endpoints X X X X Ecocardiografia+ X X Ressonância magnética X X Sangues recomendados, mas opcionais (veja abaixo) X X X Urina Teste de gravidez (quando aplicável) X X X Terapia investigativa X X

♦ Triagem de Sangue recomendada, mas opcional:

Hematologia: Hemograma, contagem de leucócitos Bioquímica e enzimas: uréia sérica, ácido úrico sérico, transaminase glutâmico-oxaloacética (GOT), transaminase glutâmico-piruvato (GPT), lactato desidrogenase (LDH), colesterol total, colesterol de lipoproteína de baixa densidade ( LDL), colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL), triglicerídeos, hemoglobina glicosilada (HbA1c) Eletrólitos: sódio, potássio Marcador cardíaco: Creatina quinase (CK), Creatina quinase músculo-cérebro (CK-MB), (alta sensibilidade) troponina T ou I Coagulação: Razão Normalizada Internacional (INR) Hematologia: hemoglobina, hematócrito, hemograma, contagem de glóbulos brancos, plaquetas Bioquímica e enzimas: ureia sérica, ácido úrico sérico, GOT, GPT, LDH, colesterol total, LDL-colesterol., HDL -colesterol, triglicerídeos, HbA1C Eletrólitos: sódio, potássio Marcador cardíaco: CK, CK-MB, (alta sensibilidade) troponina T ou I Coagulação: INR

4.2. TRIAGEM DO PACIENTE E RANDOMIZAÇÃO Os pacientes serão recrutados com base nas informações médicas existentes do grupo de pacientes com IAM nos centros clínicos. Os pacientes que tiveram a ICP primária realizada em centros clínicos diferentes do centro de recrutamento também podem ser incluídos: os pacientes interessados ​​podem ser encaminhados para triagem a qualquer um dos locais participantes do estudo dentro de 3 a 4 dias. O consentimento informado e a avaliação da elegibilidade dos pacientes com relação aos critérios de inclusão e exclusão serão feitos no centro de recrutamento. O consentimento informado por escrito deve ser obtido dos pacientes antes de qualquer procedimento específico do estudo. Após o consentimento, os pacientes passam pelos procedimentos listados para a visita de triagem. Depois de garantir que um paciente atenda a todos os outros critérios de elegibilidade, o investigador realizará a ecocardiografia e um registro eletrônico da ecocardiografia será mantido e transferido para o Laboratório Central de Ecocardiografia central para análises posteriores. Após a quantificação local da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, a randomização será permitida para todos os pacientes com FEVE ≤ 45%. Na randomização, será fornecido um número de paciente que será usado como identificador chave para todo o período do estudo. Os pacientes serão randomizados para terapia experimental ou placebo em uma proporção de 1:1. Pacientes com FEVE > 45% não serão randomizados, mas serão classificados como falha de triagem. Os pacientes randomizados, mas não tratados, serão substituídos. Os pacientes que descontinuarem o estudo após o tratamento não serão substituídos.

4.3. DESCRIÇÃO DAS AVALIAÇÕES DO ESTUDO 4.3.1. Histórico médico/demográficos Um histórico médico completo será obtido de cada paciente na consulta de triagem. Dados demográficos, incluindo gênero, idade e origem étnica, e o status de fumante serão registrados.

4.3.2. classe Killip

Os pacientes serão classificados de acordo com o status Killip Class. As definições do sistema de classificação são as seguintes:

Classe I: Ausência de estertores nos campos pulmonares e ausência de S3. Sem insuficiência cardíaca. Sem sinais clínicos de descompensação.

Classe II: Estertores acima de 50% ou menos dos campos pulmonares ou presença de S3. Insuficiência cardíaca. Os critérios diagnósticos incluem estertores, galope S3 e hipertensão venosa.

Classe III: estertores em mais de 50% dos campos pulmonares. Insuficiência cardíaca grave. Edema pulmonar franco.

Classe IV: Choque cardiogênico. Hipotensão (uma pressão arterial sistólica inferior a 90 mmHg por pelo menos 30 minutos ou a necessidade de medidas de suporte para manter uma pressão arterial sistólica maior ou igual a 90 mmHg), hipoperfusão de órgãos-alvo (extremidades frias ou débito urinário de inferior a 30 ml/h e frequência cardíaca igual ou superior a 60 batimentos por minuto). Os critérios hemodinâmicos são um índice cardíaco não superior a 2,2 l/min por metro quadrado de superfície corporal e uma pressão capilar pulmonar de pelo menos 15 mmHg. Os sinais incluem hipotensão (pressão sistólica < 90 mm Hg) e evidência de vasoconstrição periférica, como oligúria, cianose e diaforese. Insuficiência cardíaca, muitas vezes com edema pulmonar, também esteve presente na maioria desses pacientes.

4.3.3. Exame físico Todos os pacientes serão submetidos a exames físicos padrão ou abreviados. O exame padrão é baseado nos seguintes sistemas corporais: temperatura corporal, HEENT (cabeça, olhos, ouvidos, nariz, garganta), sistema respiratório, sistema cardiovascular, abdômen, extremidades, sistema neurológico. O exame físico abreviado consiste em temperatura corporal, sistema respiratório, sistema cardiovascular e linfonodos. O peso corporal será determinado a cada exame físico. A altura do corpo será obtida apenas na triagem.

4.3.4. Sinais vitais A pressão sanguínea e a frequência cardíaca em repouso serão determinadas usando um método padrão.

4.3.5. Eletrocardiografia Um eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações será registrado. Os ECGs serão registrados enquanto o paciente estiver em repouso na posição supina. Achados anormais nos registros de ECG serão documentados e a relevância clínica será julgada. Uma cópia não identificada do ECG da linha de base será armazenada digitalmente.

4.3.6. Laboratório clínico A amostragem de sangue e a análise de amostras serão realizadas no centro clínico. O investigador local é responsável pelo julgamento adequado dos resultados anormais do exame de sangue e pelo atendimento adequado ao paciente após resultados patológicos clinicamente significativos. Consulte a seção 6.4.5 para determinar se um valor laboratorial anormal pode constituir um evento adverso.

A seguinte análise será obtida na triagem, diariamente durante os cinco dias de tratamento (do dia 0 ao dia 5) e aos 5, 30 e 180 dias:

Triagem:

Hematologia: Hemoglobina, hematócrito, Hemograma, leucograma, plaquetas Bioquímica: Creatinina sérica, ureia sérica, ácido úrico sérico, transaminase glutâmico-oxaloacética (GOT), transaminase glutâmico-piruvato (GPT), lactato desidrogenase (LDH), total colesterol, colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL), colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL), triglicerídeos, hemoglobina glicosilada (HbA1c), creatina quinase (CK), creatina quinase músculo-cérebro (CK-MB), troponina sensível alta T hs-TnT , Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), Fator de crescimento de insulina 1 (IGF-1), Fator de crescimento de hepatócitos (HGF), Fator de estroma derivado 1 alfa (SDF-1 alfa) Urina: Teste de gravidez para mulheres com potencial para engravidar Coagulação: Tempo de protrombina (PT), Razão Normalizada Internacional (INR), tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) 4.3.7. Medicamentos concomitantes Todos os pacientes que participam do estudo devem receber tratamento de acordo com as diretrizes baseadas em evidências. As medicações concomitantes serão registradas ao longo do estudo.

4.3.8. Ecocardiografia padrão Um ecocardiograma de repouso na inscrição e aos 4-6 meses será registrado e armazenado digitalmente. Ver detalhes em 5.3.1 Somente se o paciente se qualificar com FEVE ≤ 45% na leitura local, os pacientes serão randomizados

4.3.9. Terapia experimental/placebo Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) (5 µg/kg duas vezes ao dia por 5 dias, por via subcutânea) ou placebo (solução salina duas vezes ao dia por 5 dias, por via subcutânea) será administrado pelo menos 5 dias após admissão.

Tanto em pacientes tratados com Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) quanto em pacientes tratados com placebo, imediatamente antes da primeira dose de Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) ou placebo e na manhã do último dia de tratamento em que se espera o pico de mobilização das BMSC, será realizado ecocardiograma com meio de contraste ecocardiográfico (Sonovue, Bracco) nos dias de administração do medicamento ou placebo, ECG, pressão arterial, hemograma e análises de coagulação será monitorado.

No caso de dores musculares e ósseas ou dores de cabeça intensas, os doentes serão tratados com paracetamol.

No caso de leucocitose (> 40.000/mcl) a dose de G-CSF em 24 horas será reduzida pela metade e no caso de leucocitose (> 70.000/mcl) completamente interrompida.

Os pacientes terão alta com segurança com base em dados laboratoriais.

4.4. DURAÇÃO DO ESTUDO 4.4.1. Duração do estudo para os pacientes do estudo Cada paciente inscrito permanecerá no estudo durante toda a duração do estudo, com um acompanhamento mínimo de 1 ano para cada paciente. A participação de um paciente no estudo pode ser encerrada antecipadamente por uma causa razoável, como a decisão médica do investigador. A qualquer momento, o paciente tem o direito de retirar o consentimento sem prejuízo para o seu tratamento médico. No entanto, os investigadores são encorajados a pedir a permissão do paciente para novos contatos telefônicos de acompanhamento daqueles cuja decisão de descontinuação foi baseada na necessidade de novas consultas ambulatoriais.

4.4.2. Duração de todo o estudo Os pacientes serão inscritos durante uma fase de recrutamento de aproximadamente 2 anos. Como a duração mínima do estudo para um paciente é de um ano, a duração total do estudo é de aproximadamente 3 anos. O Comitê de Monitoramento de Dados pode encerrar o estudo mais cedo com base em questões de segurança a qualquer momento ou com base na análise de eficácia provisória. As autoridades/comitês de ética competentes retêm o direito de término prematuro do estudo de acordo com os regulamentos aplicáveis. Em um centro de estudo individual, o estudo pode ser encerrado antecipadamente se o trabalho realizado não estiver em conformidade com as Boas Práticas Clínicas (BPC).