РИГЕНЕРА 2.0 Пробная версия (RIGENERA)

1. ВВЕДЕНИЕ 1.1. ПРЕДПОСЫЛКИ И ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Долгосрочный прогноз у пациентов, страдающих острым инфарктом миокарда (ОИМ), постепенно улучшался с момента внедрения реперфузионной терапии и, в частности, первичной ангиопластики [1]. В условиях инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) немедленное повторное открытие остро закупоренных коронарных артерий посредством первичной ангиопластики является методом выбора для спасения ишемизированного миокарда. Однако внезапное возобновление кровотока может привести к местной острой воспалительной реакции с дальнейшим повреждением эндотелия и миокарда. Этот феномен, описанный как «реперфузионное повреждение», может объяснить, почему, несмотря на оптимальную реперфузию миокарда, краткосрочная смертность после ОИМ приближается к 7% [1], а частота сердечной недостаточности приближается к 15-20% [2][3]. Несмотря на использование полноценного традиционного лечения, включающего ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, ингибиторы альдостерона и диуретики, в контексте рандомизированных контролируемых исследований годовая смертность больных с постинфарктной сердечной недостаточностью по-прежнему находится в диапазоне 10-13% и повторная госпитализация по поводу ухудшения сердечной недостаточности происходит с частотой 6-8 % в год [4]. Данные регистра указывают на более мрачный исход в реальном клиническом опыте. Основная причина высокой заболеваемости и смертности заключается в том, что сердце имеет неадекватную регенеративную реакцию на некроз миокарда, развивающийся после ОИМ; гибель клеток в результате ишемического повреждения может привести к прогрессирующей дилатации и дисфункции желудочка за счет процессов неблагоприятного ремоделирования левого желудочка. Однако открытие тканевых резидентных сердечных стволовых клеток в сердце млекопитающих [5] бросило вызов давнему убеждению, что сердце является окончательно дифференцированным органом, и открывает возможность использования стволовых клеток, полученных из костного мозга, для восстановления сердца. Действительно, недавние экспериментальные исследования подтвердили, что инъекция клеток костного мозга (BMC) в пораженное инфарктом сердце стимулирует образование вновь образованных сердечных миоцитов, хотя происхождение этих миоцитов все еще остается предметом дискуссий [6]. Многочисленные доклинические исследования предоставили высокую степень доказательства того, что клетки, полученные из костного мозга, действительно способствуют восстановлению сердца после острого повреждения миокарда, ограничивают распространение инфаркта и улучшают сердечную функцию, скорее всего, за счет паракринного механизма действия. Доклинические данные подтверждаются несколькими небольшими и средними клиническими испытаниями, демонстрирующими благотворное влияние клеток, полученных из костного мозга, в дополнение к современной реперфузионной терапии [7]. По этой причине Европейское Сообщество недавно профинансировало проект FP-7 «Влияние интракоронарной реинфузии мононуклеарных клеток, полученных из костного мозга (BM-MNC), на смертность от всех причин при остром инфаркте миокарда (BAMI)», целью которого является окончательная демонстрация эффективности BM-MNC у больных с инфарктом миокарда.

   Учитывая, что восстановление постинфарктной функции ЛЖ положительно коррелирует с мобилизацией костномозговых стволовых клеток, индуцированной эндогенным гранулоцитарно-колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) [8-9], терапевтическая мобилизация стволовых клеток была предложена в качестве альтернативного метода улучшения состояния. постинфарктная функция ЛЖ. Несколько фундаментальных исследований подтвердили это мнение, предполагая, что мобилизация стволовых клеток может улучшать функцию ЛЖ за счет увеличения хоуминга стволовых клеток в поврежденном миокарде в дополнение к благоприятному прямому влиянию Г-КСФ на миокард ЛЖ [10-12].

   На основании этого в нескольких исследованиях оценивали влияние Г-КСФ на функцию ЛЖ у пациентов с миокардитом с неоднозначными результатами [13]. В целом доказана безопасность G-CSF, но эффект оказался скромным. Однако у пациентов с обширным инфарктом миокарда эффект был значительным и клинически значимым, приближаясь к 5% увеличению ФВ ЛЖ. В частности, в исследовании Rigenera, проведенном в Католическом университете Святого Сердца в Риме, 41 пациент с обширным ОИМ передней стенки с высоким риском неблагоприятного ремоделирования был рандомизирован в соотношении 1:2 для получения ленограстима (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) (10). мкг/кг/день в течение 5 дней) или традиционной терапии. После медианы наблюдения в течение 5 месяцев у пациентов, получавших ленограстим, отмечалось улучшение ФВ ЛЖ на 5% при отсутствии дилатации ЛЖ. Напротив, у пациентов, получавших традиционное лечение, наблюдалась значительная дилатация ЛЖ при отсутствии улучшения ФВ ЛЖ [14]. В настоящем исследовании подгруппа из 8 пациентов, рандомизированных для лечения ленограстимом, также получала ультразвуковое контрастное вещество второго поколения, содержащее гексафторид серы (SonoVue®, Bracco, Милан, Италия), вводимое внутривенно (5 мл со скоростью 1 мл/мин) в течение помутнение миокарда для сбора диагностических изображений с помощью контрастной эхокардиографии миокарда. Интересно, что апостериорный анализ показал, что только у пациентов, получавших Sonovue®, наблюдалось значительное улучшение функции ЛЖ [неопубликованные данные]. Это может быть связано с повышенным эффектом самонаведения мобилизованных стволовых клеток, полученных из костного мозга, из-за разрушения миокарда микропузырьков контрастного вещества ультразвуком 3,5 МГц, создаваемым аппаратом Echo. В связи с этим два фундаментальных исследования показали, что высокофокусированная ультразвуковая стимуляция микропузырьков увеличивает миграцию стволовых клеток через эндотелий миокарда в постишемический миокард in vivo [15-16]. Кроме того, недавно были собраны долгосрочные (10 лет) данные исследования RIGENERA, подтверждающие безопасность процедуры и значительное улучшение качества жизни по функциональному классу NYHA, модели сердечной недостаточности Сиэтла, Minnesota Living with Heart. Опросник неудач (p<0,005) при сравнении пациентов, получавших Г-КСФ, со стандартной терапией. Данные об эффективности с точки зрения ФВ ЛЖ, конечно-диастолического объема и конечно-систолического объема в настоящее время анализируются.

   На основе предыдущих результатов в исследовании The Recupero dall'Infarto miocardico con G-CSF E Nuovi Esempi di Rigenerazione Avanzata (RIGENERA 2.0) будет специально проверена эффективность комбинированного эффекта подкожного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и гексафторида серы на пост -инфарктная функция левого желудочка.

   1.2 ОЦЕНКА ВЫГОДЫ И РИСКА В каждом клиническом исследовании ожидаемая польза должна быть сопоставлена ​​с рисками, связанными с исследованием. В предыдущих исследованиях, в которых использовался Г-КСФ, не сообщалось о побочных реакциях, связанных с Г-КСФ. Только исследование MAGIC было преждевременно остановлено из-за возможных опасений по поводу безопасности пролеченных пациентов в связи с неожиданно высокой частотой рестенозов в стентированных сосудах [17]. Тем не менее, только три пациента в группе G-CSF получили ангиографическое наблюдение, поэтому из этого исследования нельзя было сделать четких выводов о частоте рестеноза. Во всех других исследованиях с использованием Г-КСФ нежелательные явления были сопоставимы между пациентами и контролем [13]. Тем не менее Г-КСФ широко используется в онкологии для лечения фебрильной нейтропении и в гематологии по этому показанию и для мобилизации стволовых клеток для трансплантации. В этом отношении G-CSF считается достаточно безопасным без какой-либо связи с документально подтвержденным ростом злокачественных новообразований [18].

   Было показано, что SonoVue безопасен и хорошо переносится с минимальным риском для пациентов. В клинических испытаниях общая частота нежелательных явлений была относительно низкой (10,7% в целом, 5,2% в связи с исследуемым продуктом) у субъектов, получавших SonoVue. Наиболее частыми нежелательными явлениями были головная боль (2,1%), тошнота (0,9%), боль в груди (0,8%) и дискомфорт в груди (0,5%). Все другие нежелательные явления возникали с частотой <0,5%. Большинство нежелательных явлений были легкими и разрешались спонтанно в течение короткого времени без каких-либо последствий. Серьезные нежелательные явления произошли у 0,43% пациентов, и только 0,08% событий были сочтены связанными с введением SonoVue (вероятно, возможно или маловероятно). В исследованиях, спонсируемых MAH, не было зарегистрировано случаев смерти, связанных с продуктом.

   Ожидаемые преимущества исследования RIGENERA 2.0 для участников исследования заключаются в улучшении функции левого желудочка — параметра, который, как известно, влияет на отдаленные результаты. Тем не менее, руководители различных подразделений, участвующих в настоящем исследовании, сформируют комитет по мониторингу данных, который остановит исследование в случае наблюдаемого увеличения частоты нежелательных явлений.

2. ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. ОСНОВНАЯ ЦЕЛЬ Первичная конечная точка эффективности

   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) через 6 месяцев оценивалась с помощью магнитно-резонансной томографии сердца и централизованно анализировалась.

   Вторичные конечные точки эффективности:

   • Конечно-диастолический объем левого желудочка (КДОЛЖ), оцененный с помощью магнитно-резонансной томографии сердца через 6 месяцев через 6 месяцев и централизованно рассмотренный
   • Конечный систолический объем левого желудочка (LVVEDV), оцененный с помощью магнитно-резонансной томографии сердца через 6 месяцев и централизованно рассмотренный
   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ), оцененная с помощью 2D-эхокардиографии через 6 месяцев и централизованно рассмотренная
   • Конечно-диастолический объем левого желудочка (LVLEV), оцененный с помощью 2D-эхокардиографии через 6 месяцев и централизованно рассмотренный
   • Конечный систолический объем левого желудочка (КДОЛЖ), оцененный с помощью 2D-эхокардиографии через 6 месяцев и централизованно рассмотренный
   • Частота серьезных клинических нежелательных явлений (смерть, инфаркт миокарда, устойчивые сердечные аритмии, кардиогенный шок, инсульт и повторная госпитализация из-за сердечной недостаточности через 1 год).

   Конечные точки безопасности:

   • Заболеваемость новыми неопластическими и гематологическими заболеваниями

3. ОБЩИЙ ДИЗАЙН И ПЛАН ИССЛЕДОВАНИЯ 3.1. ОБЗОР ХОДА ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование RIGENERA 2.0 представляет собой плацебо-контролируемое рандомизированное открытое исследование фазы II со слепой оценкой конечных точек. Планируется набрать 120 пациентов с ИМпST в 4 итальянских центрах (Рим - Католический университет Святого Сердца, Феррара, Пиза и Падуя). Пациенты с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST согласно универсальному определению ОИМ, подвергающиеся острой реваскуляризации (т. либо острое ЧКВ в течение 24 часов после появления симптомов, либо тромболизис в течение 12 часов с последующим острым ЧКВ в течение 24 часов после появления симптомов) будут подвергаться скринингу в исследовательских центрах. Также могут быть включены пациенты, перенесшие острое ЧКВ в учреждениях, отличных от исследуемых (центры рекрутинга): заинтересованные пациенты могут быть направлены для скрининга в любой из участвующих центров исследования в течение 3–4 дней. Информированное согласие и оценка соответствия пациентов критериям включения и исключения будут проводиться в центрах набора. Если все другие критерии приемлемости соблюдены, эхокардиография будет выполнена через 3–6 дней после острого ЧКВ и будет количественно определена фракция выброса. В случае ФВЛЖ≤45% пациент будет рандомизирован 1:1 в электронном виде для получения Г-КСФ и МСЕ или плацебо и МСЕ в зависимости от места проведения. Пациенты будут рандомизированы для получения либо подкожного введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (группа 1), либо плацебо (группа 2) в дополнение к оптимальному стандарту лечения и контрастной эхокардиографии миокарда с внутривенным вливанием гексафторида серы.

Ленограстим (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) (5 мкг/кг два раза в день в течение 5 дней, подкожно) или плацебо (физиологический раствор два раза в день в течение 5 дней, подкожно) будут вводиться как минимум через 5 дней после поступления.

Как у пациентов, получавших ленограстим (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco), так и у пациентов, получавших плацебо, непосредственно перед введением первой дозы ленограстима (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) или плацебо и утром в последний день лечения, когда ожидается пик мобилизации СККМ, будет выполнена эхокардиограмма с использованием эхокардиографического контрастного вещества (Sonovue, Bracco). В дни введения препарата или плацебо будет контролироваться ЭКГ, артериальное давление, общий анализ крови и анализы коагуляции.

В случае болей в мышцах и костях или сильной головной боли пациентов лечат парацетамолом.

В случае лейкоцитоза (> 40000/мкл) доза Г-КСФ через 24 часа будет уменьшена вдвое, а в случае лейкоцитоза (> 70000/мкл) полностью остановлена.

После выписки из больницы все исследуемые пациенты вернутся в клинический центр для последующего визита через 30 дней. Через шесть месяцев после рандомизации всем пациентам будет проведена амбулаторная магнитно-резонансная и обычная эхокардиография сердца. В то же время всем пациентам будет проведена миокардиальная контрастная эхокардиография. Через 1 год все пациенты посетят заключительный визит в клинические центры, где будет собрано любое клиническое событие. Тем не менее, все клинические конечные точки будут зарегистрированы как возникшие в ходе последующего наблюдения. Клинические серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (смерть, инфаркт миокарда, инсульт и повторная госпитализация из-за сердечной недостаточности) в течение 1 года будут оцениваться комитетом по клиническим событиям, не осведомленным о распределении лечения пациента. Это обеспечит последовательное и беспристрастное рассмотрение событий во всех исследовательских центрах.

3.2. ИССЛЕДУЕМАЯ ГРУППА 3.2.1. Количество пациентов Всего в исследование RIGENERA 2.0 планируется включить около 120 пациентов мужского и женского пола. В наборе будут участвовать 4 итальянских центра (Рома, Пиза, Феррара, Падуя). Рекрутинговые центры будут вести журнал регистрации всех пациентов, предложенных для включения.

3.2.2. Критерии включения

1. Подписанное и датированное информированное согласие
2. Мужчины и женщины любого этнического происхождения в возрасте ≥ 18 лет
3. Пациенты с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST согласно универсальному определению ОИМ.
4. Успешная острая реперфузионная терапия (остаточный стеноз визуально <50% и поток TIMI ≥2) в течение 24 часов после появления симптомов или тромболизис в течение 12 часов после появления симптомов с последующим успешным чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ) в течение 24 часов после тромболизиса
5. Фракция выброса левого желудочка ≤ 45% со значительными регионарными нарушениями движения стенки, оцениваемыми с помощью количественной эхокардиографии через 3–6 дней после реперфузионной терапии.

3.3.3. Критерий исключения

1. Участие в другом клиническом исследовании в течение 30 дней до рандомизации
2. Беременные или кормящие женщины или женщины детородного возраста, не способные исключить возможность беременности
3. Психическое состояние, из-за которого пациент не может понять характер, объем и возможные последствия исследования или следовать протоколу.
4. Необходимость реваскуляризации дополнительных сосудов за пределами целевой коронарной артерии после исследуемой терапии/введения плацебо (допускаются дополнительные реваскуляризации после первичного ЧКВ и перед исследуемой терапией/введением плацебо)
5. Стойкий кардиогенный шок
6. Известные гематологические и опухолевые заболевания
7. Тяжелое нарушение функции почек, т. е. рСКФ <30 мл/мин.
8. Стойкая лихорадка или диарея, не поддающиеся лечению в течение 4 недель до скрининга, или тяжелая инфекция
9. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое >180 мм рт.ст. и диастолическое >120 мм рт.ст.)
10. Ожидаемая продолжительность жизни менее 2 лет в связи с любой некардиальной причиной или опухолевым заболеванием

4. ПРОВЕДЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 4.1. РАСПИСАНИЕ ПРОЦЕДУР График оценки исследования указан в Таблице 1. Дни скрининга от -6 до -3 Рандомизация День лечения с 0 по 5 День восстановления с 5 по 10 1 месяц 4-6 месяцев Информированное согласие X Демографические данные X Медицинский анамнез X Класс Killip X X X Класс NYHA X X X Физикальное обследование X X X Основные показатели жизнедеятельности (АД и ЧСС) X X X ЭКГ X X X Лаборатория безопасности X X (ежедневно) X X X Сопутствующие лекарственные препараты X X X Нежелательные явления/Конечная точка Сбор данных X X X X Эхокардиография+ X X Магнитно-резонансная томография X X Рекомендуемый, но необязательный анализ крови (см. ниже) X X X Анализ мочи на беременность (где применимо) X X X Исследовательская терапия X X

♦Рекомендуемый, но необязательный скрининг крови:

Гематология: эритроциты, лейкоциты. Биохимия и ферменты: мочевина сыворотки, мочевая кислота сыворотки, глутамин-щавелевоуксусная трансаминаза (ГОТ), глутамин-пируваттрансаминаза (ГПТ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), общий холестерин, холестерин липопротеинов низкой плотности ( ЛПНП), холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), триглицериды, гликозилированный гемоглобин (HbA1c) Электролиты: натрий, калий Сердечный маркер: креатинкиназа (СК), креатинкиназа мышечно-мозговой (СК-МВ), (высокочувствительный) тропонин Т или I Коагуляция: международное нормализованное отношение (МНО) Гематология: гемоглобин, гематокрит, анализ эритроцитов, лейкоцитов, тромбоциты Биохимия и ферменты: мочевина сыворотки, мочевая кислота сыворотки, GOT, GPT, LDH, общий холестерин, LDL-холестерол., HDL -холестерин, триглицериды, HbA1C Электролиты: натрий, калий Сердечный маркер: CK, CK-MB, (высокочувствительный) тропонин T или I Коагуляция: INR

4.2. СКРИНИНГ ПАЦИЕНТОВ И РАНДОМИЗАЦИЯ Пациенты будут набраны на основе имеющейся медицинской информации из пула пациентов с ОИМ в клинических центрах. Пациенты, которым первичное ЧКВ было выполнено в клинических центрах, отличных от центра набора, также могут быть включены: заинтересованные пациенты могут быть направлены для скрининга в любой из участвующих центров исследования в течение 3–4 дней. Информированное согласие и оценка соответствия пациентов критериям включения и исключения будут проводиться в центре набора. Письменное информированное согласие должно быть получено от пациентов до проведения каких-либо конкретных процедур исследования. После согласия пациенты проходят процедуры, перечисленные для скринингового визита. Убедившись, что пациент соответствует всем остальным критериям приемлемости, исследователь проведет эхокардиографию, а электронная запись эхокардиографии будет сохранена и передана в центральную основную лабораторию эхокардиографии для последующих анализов. После локальной количественной оценки фракции выброса левого желудочка рандомизация будет разрешена для всех пациентов с ФВ ЛЖ ≤ 45%. При рандомизации будет предоставлен номер пациента, который будет использоваться в качестве ключевого идентификатора на весь период исследования. Пациенты будут рандомизированы в группу исследуемой терапии или плацебо в соотношении 1:1. Пациенты с ФВ ЛЖ > 45% не будут рандомизированы, а будут классифицированы как неудачники скрининга. Рандомизированные, но не пролеченные пациенты будут заменены. Пациенты, прекратившие участие в исследовании после лечения, не будут заменены.

4.3. ОПИСАНИЕ ОЦЕНОК ИССЛЕДОВАНИЯ 4.3.1. Медицинский анамнез / демографические данные Во время скринингового визита у каждого пациента будет получен полный медицинский анамнез. Будут записаны демографические данные, включая пол, возраст и этническое происхождение, а также статус курения.

4.3.2. Киллип Класс

Пациенты будут ранжированы в соответствии со статусом класса Killip. Определения системы оценок следующие:

Класс I: отсутствие хрипов над легочными полями и отсутствие S3. Нет сердечной недостаточности. Клинических признаков декомпенсации нет.

Класс II: хрипы более 50% или менее легочных полей или наличие S3. Сердечная недостаточность. Диагностические критерии включают хрипы, галоп S3 и венозную гипертензию.

Класс III: хрипы более чем на 50% легочных полей. Тяжелая сердечная недостаточность. Выраженный отек легких.

Класс IV: Кардиогенный шок. Гипотензия (систолическое артериальное давление ниже 90 мм рт. ст. в течение не менее 30 минут или необходимость поддерживающих мер для поддержания систолического артериального давления выше или равного 90 мм рт. ст.), гипоперфузия органов-мишеней (похолодание конечностей или диурез меньше 30 мл/ч и частота сердечных сокращений больше или равна 60 ударам в минуту). Гемодинамическими критериями являются сердечный индекс не более 2,2 л/мин на квадратный метр поверхности тела и давление заклинивания легочных капилляров не менее 15 мм рт.ст. Признаки включают гипотензию (систолическое давление < 90 мм рт. ст.) и признаки периферической вазоконстрикции, такие как олигурия, цианоз и потливость. Сердечная недостаточность, часто с отеком легких, также присутствовала у большинства этих пациентов.

4.3.3. Физикальное обследование Все пациенты проходят стандартный или сокращенный медицинский осмотр. Стандартное обследование основано на следующих системах организма: температура тела, HEENT (голова, глаза, уши, нос, горло), дыхательная система, сердечно-сосудистая система, брюшная полость, конечности, неврологическая система. Сокращенный физикальный осмотр состоит из температуры тела, дыхательной системы, сердечно-сосудистой системы и лимфатических узлов. Вес тела будет определяться при каждом медицинском осмотре. Рост тела будет получен только при скрининге.

4.3.4. Основные показатели жизнедеятельности Артериальное давление и частота сердечных сокращений в покое будут определяться стандартным методом.

4.3.5. Электрокардиография Будет записана электрокардиограмма (ЭКГ) в 12 отведениях. ЭКГ записывают, когда пациент находится в положении лежа на спине. Аномальные результаты в записях ЭКГ будут задокументированы, и будет оценена их клиническая значимость. Обезличенная копия исходной ЭКГ будет сохранена в цифровом виде.

4.3.6. Клиническая лаборатория Забор крови и анализ образцов будут проводиться в клиническом центре. Местный исследователь несет ответственность за правильное суждение об аномальных результатах анализа крови и за надлежащее лечение пациентов после клинически значимых патологических результатов. Пожалуйста, обратитесь к разделу 6.4.5, чтобы определить, может ли аномальное лабораторное значение представлять собой нежелательное явление.

При скрининге ежедневно в течение пяти дней лечения (с 0 по 5 день) и через 5, 30 и 180 дней будет получен следующий анализ:

Скрининг:

Гематология: гемоглобин, гематокрит, количество эритроцитов, количество лейкоцитов, тромбоциты Биохимия: креатинин сыворотки, мочевина сыворотки, мочевая кислота сыворотки, глутамин-оксалоуксусная трансаминаза (GOT), глутамин-пируваттрансаминаза (GPT), лактатдегидрогеназа (LDH), общий холестерин, холестерин липопротеинов низкой плотности (LDL), холестерин липопротеинов высокой плотности (HDL), триглицериды, гликозилированный гемоглобин (HbA1c), креатинкиназа (CK), креатинкиназа мышечно-мозговой (CK-MB), высокочувствительный тропонин T hs-TnT , Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), Инсулиновый фактор роста 1 (IGF-1), Фактор роста гепатоцитов (HGF), Стромальный производный фактор 1 альфа (SDF-1 альфа) Моча: Тест на беременность для женщин детородного возраста Коагуляция: Протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) 4.3.7. Сопутствующие препараты Все пациенты, участвующие в исследовании, должны получать лечение в соответствии с рекомендациями, основанными на доказательствах. Сопутствующие лекарства будут регистрироваться на протяжении всего исследования.

4.3.8. Стандартная эхокардиография Эхокардиограмма покоя при поступлении и через 4-6 месяцев будет записана и сохранена в цифровом виде. См. подробности в 5.3.1. Только если пациент соответствует требованиям с ФВ ЛЖ ≤ 45% по местным показаниям, пациенты будут рандомизированы.

4.3.9. Исследуемая терапия/плацебо Ленограстим (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) (5 мкг/кг два раза в день в течение 5 дней, подкожно) или плацебо (физиологический раствор два раза в день в течение 5 дней, подкожно) будет вводиться по крайней мере через 5 дней после допуск.

Как у пациентов, получавших ленограстим (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco), так и у пациентов, получавших плацебо, непосредственно перед введением первой дозы ленограстима (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) или плацебо и утром в последний день лечения, в котором ожидается пик мобилизации СККМ, в дни введения препарата или плацебо будет проведена эхокардиограмма с использованием эхокардиографического контрастного вещества (Sonovue, Bracco), ЭКГ, артериального давления, анализа крови и коагулограммы будет контролироваться.

В случае болей в мышцах и костях или сильной головной боли пациентов лечат парацетамолом.

В случае лейкоцитоза (> 40000/мкл) доза Г-КСФ через 24 часа будет уменьшена вдвое, а в случае лейкоцитоза (> 70000/мкл) полностью остановлена.

Пациенты будут благополучно выписаны на основании лабораторных данных.

4.4. ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ 4.4.1. Продолжительность исследования для исследуемых пациентов Каждый включенный пациент будет оставаться в исследовании на протяжении всего периода исследования с минимальным последующим наблюдением в течение 1 года для каждого пациента. Участие пациента в исследовании может быть прекращено досрочно по уважительной причине, например по медицинскому решению исследователя. В любое время пациент имеет право отозвать свое согласие без негативных последствий для лечения. Тем не менее, исследователям рекомендуется запрашивать у пациента разрешение на дальнейшие телефонные контакты с теми, чье решение о прекращении было основано на необходимости дальнейших амбулаторных посещений.

4.4.2. Продолжительность всего исследования. Пациенты будут включены в исследование на этапе набора примерно в течение 2 лет. Поскольку минимальная продолжительность исследования для одного пациента составляет один год, общая продолжительность исследования составляет приблизительно 3 года. Комитет по мониторингу данных может прекратить исследование раньше по соображениям безопасности в любое время или на основании промежуточного анализа эффективности. Компетентные органы/комитеты по этике сохраняют за собой право досрочного прекращения исследования в соответствии с применимыми правилами. В отдельном исследовательском центре исследование может быть прекращено досрочно, если выполненная работа не соответствует Надлежащей клинической практике (GCP).