RIGENERA 2.0 prøveversion (RIGENERA)

1. INDLEDNING 1.1. BAGGRUND OG RATIONALE FOR UNDERSØGELSEN Den langsigtede prognose for patienter, der lider af akut myokardieinfarkt (AMI), er gradvist forbedret siden introduktionen af ​​reperfusionsterapier og især primær angioplastik [1]. I forbindelse med ST-elevation myokardieinfarkt (STEMI) er den umiddelbare genåbning af akut okkluderede kranspulsårer via primær angioplastik den foretrukne behandling for at redde iskæmisk myokardium. Imidlertid kan den pludselige genoptagelse af blodgennemstrømningen føre til et lokalt akut inflammatorisk respons med yderligere endotel- og myokardieskade. Dette fænomen, beskrevet som 'reperfusionsskade', kan forklare, hvorfor den kortsigtede dødelighed efter AMI på trods af optimal myokardie-reperfusion nærmer sig 7 % [1] og forekomsten af ​​hjertesvigt nærmer sig 15-20 % [2][3]. På trods af brugen af ​​fuld konventionel behandling, inklusive ACE-hæmmere, betablokkere, aldosteronhæmmere og diuretika, ligger den årlige dødelighedsrater for patienter med post-infarkt hjertesvigt stadig i intervallet 10-13 % i forbindelse med randomiserede kontrollerede forsøg. genindlæggelse for forværring af hjertesvigt sker med en årlig rate på 6-8 % [4]. Registerdata indikerer et mere dystert resultat i den virkelige verden af ​​klinisk erfaring. En væsentlig årsag til den høje sygelighed og dødelighed er, at hjertet har en utilstrækkelig regenerativ reaktion på den myokardie-nekrose, der opstår efter AMI; celledød fra den iskæmiske skade kan føre til progressiv ventrikulær dilatation og dysfunktion gennem processerne med ugunstig venstre ventrikulær remodellering. Opdagelsen af ​​vævsresidente hjertestamceller i pattedyrshjertet [5] har imidlertid udfordret den langvarige tro på, at hjertet er et terminalt differentieret organ og åbner muligheden for at bruge knoglemarvs-afledte stamceller til at reparere hjertet. Faktisk har nyere eksperimentelle undersøgelser dokumenteret, at knoglemarvsafledt celle (BMC) injektion i det infarkterede hjerte stimulerer dannelsen af ​​nydannede hjertemyocytter, selvom oprindelsen af ​​disse myocytter stadig er et spørgsmål om debat[6]. Talrige prækliniske undersøgelser gav høj grad af bevis for, at knoglemarvs-afledte celler bidrager til hjertereparation efter akut myokardieskade, begrænser infarktudvidelsen og forbedrer hjertefunktionen højst sandsynligt via en parakrin virkningsmekanisme. Præklinisk evidens bekræftes af adskillige små til mellemstore kliniske forsøg, der viser gavnlige virkninger af knoglemarvsceller oven på den avancerede reperfusionsbehandling [7]. Af denne grund har Det Europæiske Fællesskab for nylig finansieret inden for FP-7 "Effekten af ​​intrakoronar reinfusion af knoglemarvs-afledte mononukleære celler (BM-MNC) på al dødsårsag ved akut myokardieinfarkt (BAMI)"-projekt, der sigtede på definitivt at demonstrere effektiviteten af BM-MNC hos patienter med myokardieinfarkt.

   I betragtning af, at genopretning af post-infarkt LV-funktion er gunstigt korreleret til knoglemarvs-afledt stamcellemobilisering induceret af endogen Granulocyte-Colony Stimulating Factor (G-CSF) [8-9], blev terapeutisk stamcellemobilisering foreslået som en alternativ metode til at forbedre post-infarkt LV funktion. Adskillige grundlæggende undersøgelser har understøttet denne forestilling, der tyder på, at stamcellemobilisering kan forbedre LV-funktionen ved at øge stamcellesøgningen i det beskadigede myokardium ud over en gunstig direkte effekt af G-CSF på LV-myokardium [10-12].

   På disse grundlag har adskillige undersøgelser evalueret effekten af ​​G-CSF på LV-funktionen hos patienter med myokardieresultater med blandede resultater [13]. Generelt viste det sig, at G-CSF var sikkert, men effekten virkede beskeden. Hos patienter med stort myokardieinfarkt var virkningen imidlertid signifikant og klinisk relevant og nærmede sig en stigning på 5 % i LVEF. Især i Rigenera-forsøget udført ved det katolske universitet i det hellige hjerte i Rom blev 41 patienter med stor forvægs AMI med høj risiko for ugunstig ombygning randomiseret 1:2 til Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) (10 μg/kg/dag i 5 dage) eller til konventionel behandling. Efter en median opfølgning på 5 måneder udviste patienter behandlet med Lenograstim en forbedring på 5 % i LVEF i fravær af LV-udvidelse. I modsætning hertil udviste patienter behandlet konventionelt signifikant LV-udvidelse i fravær af en forbedring i LVEF [14]. I denne undersøgelse modtog en undergruppe på 8 patienter randomiseret til Lenograstim også administration af et andengenerations ultralydskontrastmiddel indeholdende svovlhexafluorid (SonoVue®, Bracco, Milano, Italien) administreret intravenøst ​​(5 ml ved 1 ml/min.) myokardieopacificering for at indsamle diagnostiske billeder ved myokardiekontrastekkokardiografi. Interessant nok afslørede en post hoc-analyse, at kun patienter, der fik Sonovue®, viste en signifikant fordel for LV-funktionen [upublicerede data]. Dette kan skyldes en øget målsøgningseffekt af mobiliserede knoglemarvs-afledte stamceller på grund af myokardiedestruktionen af ​​kontrastmedium-mikrobobler ved 3,5 MHz ultralyd produceret af Echo-maskinen. I denne henseende viste to grundlæggende undersøgelser, at den meget fokuserede ultralydsmedierede stimulering af mikrobobler øgede migrationen af ​​stamceller over myokardieendotelet ind i det postiskæmiske myokardium in vivo [15-16]. Desuden er langsigtede (10 år) opfølgningsdata fra RIGENERA-studiet for nylig blevet indsamlet, hvilket bekræfter procedurens sikkerhed og en betydelig forbedring af livskvaliteten vurderet af NYHA funktionsklasse, Seattle Heart Failure Model, Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (p<0,005) ved sammenligning af patienter behandlet med G-CSF versus standardterapi. Data vedrørende effektivitet i form af LVEF, slutdiastolisk volumen og slutsystolisk volumen er i øjeblikket under analyse.

   På grundlag af de tidligere resultater vil Recupero dall'Infarto miocardico con G-CSF E Nuovi Esempi di Rigenerazione Avanzata (RIGENERA 2.0)-forsøget specifikt teste effektiviteten af ​​den kombinerede effekt af subkutan granulocyt - kolonistimulerende faktor og svovlhexafluorid på posten -infarkt venstre ventrikel funktion.

   1.2 VURDERING AF BENEFET-RISICO I hvert klinisk forsøg skal forventede fordele afvejes mod de undersøgelsesrelaterede risici. I tidligere undersøgelser, hvor G-CSF er blevet brugt, blev der ikke rapporteret nogen G-CSF-relaterede bivirkninger. Kun MAGIC-studiet blev stoppet for tidligt på grund af mulige sikkerhedsproblemer hos behandlede patienter i form af en uventet høj restenoserate i stentede kar [17]. Imidlertid modtog kun tre patienter i G-CSF-gruppen angiografisk opfølgning, så der burde ikke med rimelighed kunne drages nogen klar konklusion om forekomsten af ​​restenose fra denne undersøgelse. I alle andre undersøgelser med G-CSF var bivirkninger sammenlignelige mellem patienter og kontroller [13]. Ikke desto mindre anvendes G-CSF i vid udstrækning i onkologi til behandling af febril neutropeni og i hæmatologi til denne indikation og til mobilisering af stamceller til transplantation. I denne henseende anses G-CSF for rimeligt sikkert uden nogen sammenhæng med en dokumenteret stigning i maligniteter [18].

   SonoVue har vist sig at være sikkert og veltolereret med minimal risiko for patienter. I kliniske forsøg var den samlede forekomst af bivirkninger relativt lav (10,7 % samlet, 5,2 % produktrelaterede undersøgelser) hos forsøgspersoner, der fik SonoVue. De hyppigst rapporterede bivirkninger var hovedpine (2,1 %), kvalme (0,9 %), brystsmerter (0,8 %) og ubehag i brystet (0,5 %). Alle andre bivirkninger forekom med en frekvens på <0,5 %. De fleste bivirkninger var milde og forsvandt spontant inden for kort tid uden følgesygdomme. Alvorlige bivirkninger forekom hos 0,43 % af patienterne, og kun 0,08 % af hændelserne blev anset for at have en eller anden sammenhæng med administrationen af ​​SonoVue (sandsynligt, muligt eller usandsynligt). Ingen produktrelaterede dødsfald blev rapporteret inden for MAH-sponsorerede forsøg.

   De forventede fordele ved RIGENERA 2.0-studiet for forsøgsdeltagere forventes bedre LV-funktion, en parameter, som er velkendt for at påvirke langsigtede resultater. Ikke desto mindre vil chefer for de forskellige enheder, der er involveret i denne undersøgelse, danne en dataovervågningskomité, som vil stoppe undersøgelsen i tilfælde af en observeret stigning i antallet af uønskede hændelser.

2. UNDERSØGELSESMÅL 2.1. PRIMÆR MÅL Primært effektmål

   • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) efter 6 måneder vurderet ved hjertemagnetisk resonans og centralt gennemgået

   Sekundære effektmål:

   • Venstre ventrikel end-diastolisk volumen (LVEDV) vurderet ved Cardiac Magnetic Resonance efter 6 måneder efter 6 måneder og centralt gennemgået
   • Venstre ventrikel end-systolisk volumen (LVEDV) vurderet ved hjertemagnetisk resonans efter 6 måneder og centralt gennemgået
   • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) vurderet ved 2D ekkokardiografi efter 6 måneder og centralt gennemgået
   • Venstre ventrikel end-diastolisk volumen (LVEDV) vurderet ved 2D ekkokardiografi efter 6 måneder og centralt gennemgået
   • Venstre ventrikel end-systolisk volumen (LVEDV) vurderet ved 2D ekkokardiografi efter 6 måneder og centralt gennemgået
   • Forekomst af kliniske alvorlige bivirkninger (død, myokardieinfarkt, vedvarende hjertearytmier, kardiogent shock, slagtilfælde og genindlæggelse på grund af hjertesvigt efter 1 år).

   Sikkerhedsendepunkter:

   • Forekomst af nye neoplastiske og hæmatologiske sygdomme

3. SAMLET UDFORMNING OG PLAN FOR UNDERSØGELSEN 3.1. OVERSIGT OVER UNDERSØGELSESFLOW RIGENERA 2.0-studiet er et fase II placebo-kontrolleret, randomiseret, åbent label med blindevaluering af endepunkter. Et hundrede og tyve STEMI-patienter er planlagt til at blive indskrevet i 4 italienske centre (Rom - Det hellige hjertes katolske universitet, Ferrara, Pisa og Padua). Patienter med et akut myokardieinfarkt med ST-elevation som defineret af den universelle definition af AMI, der gennemgår akut revaskularisering (dvs. enten akut PCI inden for 24 timer efter symptomdebut eller trombolyse inden for 12 timer efterfulgt af akut PCI inden for 24 timer efter symptomdebut) vil blive screenet på undersøgelsessteder. Patienter, der havde akut PCI på andre institutioner end undersøgelsesstederne (rekruteringscentre), kan også inkluderes: interesserede patienter kan henvises til screening til et hvilket som helst af de deltagende undersøgelsessteder inden for 3 til 4 dage. Informeret samtykke og vurdering af berettigelse af patienter med hensyn til in- og eksklusionskriterier vil blive foretaget på rekrutteringscentrene. Hvis alle andre berettigelseskriterier er opfyldt, vil ekkokardiografi blive udført 3 til 6 dage efter den akutte PCI, og ejektionsfraktionen vil blive kvantificeret. I tilfælde af LVEF≤45% vil patienten blive 1:1 elektronisk randomiseret til G-CSF og MCE eller placebo og MCE i henhold til stedet. Patienter vil blive randomiseret til at modtage enten subkutan granulocyt - kolonistimulerende faktor (gruppe 1) eller placebo (gruppe 2), begge tilføjet oven på optimal standardbehandling og myokardiekontrastekkokardiografi med intravenøs infusion af svovlhexafluorid.

Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) (5 µg/kg to gange dagligt i 5 dage, subkutant) eller placebo (saltvandsopløsning to gange dagligt i 5 dage, subkutant) vil blive administreret mindst 5 dage efter indlæggelsen.

Både hos patienter behandlet med Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) og hos patienter behandlet med placebo umiddelbart før den første dosis Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) eller placebo og om morgenen sidste behandlingsdag, hvor toppen af ​​BMSC-mobilisering forventes, vil der blive udført et ekkokardiogram med et ekkokardiografisk kontrastmiddel (Sonovue, Bracco). I de dage, hvor lægemidlet eller placebo administreres, vil EKG, blodtryk, blodtal og koagulationsanalyser blive overvåget.

I tilfælde af muskel- og knoglesmerter eller svær hovedpine vil patienter blive behandlet med paracetamol.

I tilfælde af leukocytose (> 40000/mcl) vil dosis af G-CSF på 24 timer blive halveret og i tilfælde af leukocytose (> 70000/mcl) stoppet helt.

Efter hospitalsudskrivning vil alle undersøgelsespatienter vende tilbage til det kliniske center for et opfølgningsbesøg efter 30 dage. Seks måneder efter randomisering vil alle patienter gennemgå ambulant hjertemagnetisk resonans og konventionel ekkokardiografi. Samtidig vil alle patienter gennemgå myokardiekontrastekkokardiografi. Efter 1 år vil alle patienter deltage i et sidste besøg på de kliniske centre for at indsamle enhver klinisk begivenhed. Alle kliniske endepunkter vil dog blive rapporteret som forekommende under opfølgningen. Klinisk Større uønskede kardio-cerebrovaskulære hændelser (død, myokardieinfarkt, slagtilfælde og genindlæggelse på grund af hjertesvigt) efter 1 år vil blive bedømt af et klinisk hændelsesudvalg, der er blindet for patientbehandlingsfordelingen. Dette vil sikre en konsekvent og upartisk bedømmelse af begivenheder på tværs af alle undersøgelsessteder.

3.2. UNDERSØGELSESBEFOLKNING 3.2.1. Antal patienter I alt ca. 120 mandlige og kvindelige patienter er planlagt til at blive optaget i RIGENERA 2.0-studiet. Tilmelding vil involvere 4 italienske centre (Roma, Pisa, Ferrara, Padua). Rekrutteringscentre vil føre en log over alle patienter, der foreslås inkluderet.

3.2.2. Inklusionskriterier

1. Underskrevet og dateret informeret samtykke
2. Mænd og kvinder af enhver etnisk oprindelse i alderen ≥ 18 år
3. Patienter med akut ST-elevation myokardieinfarkt som defineret af den universelle definition af AMI.
4. Succesfuld akut reperfusionsterapi (reststenose visuelt <50 % og TIMI flow ≥2) inden for 24 timer efter symptomdebut eller trombolyse inden for 12 timer efter symptomdebut efterfulgt af vellykket perkutan koronar intervention (PCI) inden for 24 timer efter trombolyse
5. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≤ 45 % med signifikant regional vægbevægelsesabnormitet vurderet ved kvantitativ ekkokardiografi 3 til 6 dage efter reperfusionsbehandling

3.3.3. Eksklusionskriterier

1. Deltagelse i et andet klinisk forsøg inden for 30 dage før randomisering
2. Gravide eller ammende kvinder eller kvinder i den fødedygtige alder er ikke i stand til at udelukke muligheden for en graviditet
3. Psykisk tilstand, der gør patienten ude af stand til at forstå arten, omfanget og mulige konsekvenser af undersøgelsen eller til at følge protokollen
4. Nødvendigheden af ​​at revaskularisere yderligere kar uden for målkoronararterie efter forsøgsbehandling/placeboadministration (yderligere revaskulariseringer efter primær PCI og før forsøgsbehandling/placeboadministration er tilladt)
5. Vedvarende kardiogent shock
6. Kendte hæmatologiske og neoplastiske sygdomme
7. Svært nedsat nyrefunktion, dvs. eGFR<30 ml/min
8. Vedvarende feber eller diarré reagerer ikke på behandling inden for 4 uger før screening eller alvorlig infektion
9. Ukontrolleret hypertension (systolisk >180 mmHg og diastolisk >120 mmHg)
10. Forventet levetid på mindre end 2 år fra enhver ikke-kardiel årsag eller neoplastisk sygdom

4. STUDIEUDFØRELSE 4.1. PLAN FOR PROCEDURER Tidsplanen for undersøgelsesvurdering er anført i tabel 1. Screeningdage -6 til - 3 Randomiseringsbehandling Dag 0 til 5 Restitution Dag 5 til 10 1 måned 4-6 måneder Informeret samtykke X Demografi X Sygehistorie X Killip-klasse X X X NYHA-klasse X X X Fysisk undersøgelse X X X Vitale tegn (BP og HR) X X X EKG X X X Sikkerhedslaboratorium X X (dagligt) X X X Samtidig medicin X X X Bivirknings-/endepunktsopsamling X X X X Ekkokardiografi+ X X Magnetisk resonans X X Anbefalet, men valgfrit blod (se nedenfor) X X X Uringraviditetstest (hvor relevant) X X X Undersøgelsesterapi X X

♦Anbefalet, men valgfrit blodscreening:

Hæmatologi: Rødt blodtal, hvidt blodtal Biokemi og enzymer: serumurinstof, serumurinsyre, glutamin-oxaloeddikesyretransaminase (GOT), glutamin-pyruvattransaminase (GPT), lactatdehydrogenase (LDH), totalt kolesterol, lavdensitetslipoproteinkolesterol ( LDL), high density lipoprotein cholesterol (HDL), triglycerider, glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) Elektrolytter: natrium, kalium Hjertemarkør: Kreatinkinase (CK), Kreatinkinase muskel-hjerne (CK-MB), (højfølsom) troponin T eller I Koagulation: International Normalized Ratio (INR) Hæmatologi: hæmoglobin, hæmatokrit, rødt blodtal, hvidt blodtal, blodplader Biokemi og enzymer: serumurinstof, serumurinsyre, GOT, GPT, LDH, total kolesterol, LDL-kolesterol., HDL. -kolesterol, triglycerider, HbA1C Elektrolytter: natrium, kalium Hjertemarkør: CK, CK-MB, (højfølsom) troponin T eller I Koagulation: INR

4.2. PATIENTSCREENING OG RANDOMISERING Patienter vil blive rekrutteret baseret på den eksisterende medicinske information fra puljen af ​​AMI-patienter på de kliniske centre. Patienter, som fik den primære PCI udført på kliniske centre, der er forskellige fra rekrutteringscentret, kan også inkluderes: interesserede patienter kan henvises til screening til et hvilket som helst af de deltagende undersøgelsessteder inden for 3 til 4 dage. Informeret samtykke og vurdering af berettigelse af patienter med hensyn til inklusions- og eksklusionskriterier vil blive foretaget på rekrutteringscentret. Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke fra patienterne forud for undersøgelsesspecifikke procedurer. Efter samtykke gennemgår patienter de procedurer, der er angivet for screeningsbesøget. Efter at have sikret, at en patient opfylder alle andre berettigelseskriterier, vil investigator udføre ekkokardiografien, og en elektronisk registrering af ekkokardiografien vil blive opbevaret og overført til det centrale ekkokardiografiske kernelaboratorium for efterfølgende analyser. Efter lokal kvantificering af venstre ventrikulær ejektionsfraktion vil randomisering være tilladt for alle patienter med LVEF ≤ 45 %. Ved randomisering oplyses et patientnummer, der vil blive brugt som nøgleidentifikator for hele undersøgelsesperioden. Patienter vil blive randomiseret til forsøgsbehandling eller placebo i forholdet 1:1. Patienter med en LVEF > 45 % vil ikke blive randomiseret, men vil blive klassificeret som screeningsfejl. Patienter, der er randomiseret, men ikke behandlet, vil blive erstattet. Patienter, der afbryder undersøgelsen efter behandling, vil ikke blive erstattet.

4.3. BESKRIVELSE AF UNDERSØGELSESVURDERINGER 4.3.1. Sygehistorie / demografi En komplet sygehistorie vil blive indhentet fra hver patient ved screeningsbesøget. Demografi, herunder køn, alder og etnisk oprindelse, og rygestatus vil blive registreret.

4.3.2. Killip klasse

Patienterne vil blive rangeret i henhold til Killip-klassens status. Definitioner af karaktersystemet er som følger:

Klasse I: Fravær af raser over lungefelterne og fravær af S3. Ingen hjertesvigt. Ingen kliniske tegn på dekompensation.

Klasse II: Rales over 50 % eller mindre af lungefelterne eller tilstedeværelsen af ​​en S3. Hjertefejl. Diagnostiske kriterier omfatter raser, S3 galop og venøs hypertension.

Klasse III: Rales over mere end 50% af lungefelterne. Alvorlig hjertesvigt. Frank lungeødem.

Klasse IV: Kardiogent shock. Hypotension (et systolisk blodtryk på mindre end 90 mmHg i mindst 30 minutter eller behov for støttende foranstaltninger for at opretholde et systolisk blodtryk på mere end eller lig med 90 mmHg), endeorganhyperfusion (kolde ekstremiteter eller en urinproduktion på mindre end 30 ml/t og en puls på mere end eller lig med 60 slag i minuttet). De hæmodynamiske kriterier er et hjerteindeks på højst 2,2 l/min pr. kvadratmeter kropsoverflade og et pulmonært kapillært kiletryk på mindst 15 mmHg. Tegn inkluderer hypotension (systolisk tryk < 90 mm Hg) og tegn på perifer vasokonstriktion såsom oliguri, cyanose og diaforese. Hjertesvigt, ofte med lungeødem, har også været til stede hos størstedelen af ​​disse patienter.

4.3.3. Fysisk undersøgelse Alle patienter skal gennemgå standard- eller forkortede fysiske undersøgelser. Standardundersøgelsen er baseret på følgende kropssystemer: kropstemperatur, HEENT (hoved, øjne, ører, næse, svælg), åndedrætssystem, kardiovaskulært system, mave, ekstremiteter, neurologisk system. Den forkortede fysiske undersøgelse består af kropstemperatur, åndedrætssystem, hjerte-kar-system og lymfeknuder. Kropsvægten vil blive bestemt ved hver fysisk undersøgelse. Kropshøjden opnås kun ved screening.

4.3.4. Vitale tegn Blodtryk og hjertefrekvens i hvile vil blive bestemt ved hjælp af en standardmetode.

4.3.5. Elektrokardiografi Et elektrokardiogram med 12 afledninger (EKG) vil blive optaget. EKG'er vil blive optaget, mens patienten hviler i liggende stilling. Unormale fund i EKG-optagelser vil blive dokumenteret, og den kliniske relevans vil blive vurderet. En afidentificeret kopi af baseline-EKG'et vil blive lagret digitalt.

4.3.6. Klinisk laboratorium Blodprøvetagning og prøveanalyse vil blive udført på det kliniske center. Den lokale efterforsker er ansvarlig for korrekt bedømmelse af unormale blodprøveresultater og er ansvarlig for passende patientpleje efter klinisk signifikante patologiske resultater. Se venligst afsnit 6.4.5 for at bestemme, om en unormal laboratorieværdi kan udgøre en uønsket hændelse.

Følgende analyse vil blive opnået ved screening, dagligt i løbet af de fem dages behandling (fra dag 0 til dag 5) og efter 5, 30 og 180 dage:

Screening:

Hæmatologi: Hæmoglobin, hæmatokrit, rødt blodtal, hvidt blodtal, blodplader Biokemi: Serumkreatinin, serumurinstof, serumurinsyre, glutamin-oxaloeddikesyretransaminase (GOT), glutamin-pyruvattransaminase (GPT), lactatdehydrogenase (LDH), total kolesterol, low density lipoprotein cholesterol (LDL), high density lipoprotein cholesterol (HDL), triglycerider, glykosyleret hæmoglobin (HbA1c), kreatinkinase (CK), kreatinkinase muskel-hjerne (CK-MB), højfølsom troponin T hs-TnT , Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Insulin Growth Factor 1 (IGF-1), hepatocyt Growth Factor (HGF), Stromal Derived Factor 1 alpha (SDF-1 alpha) Urin: Graviditetstest for kvinde i den fødedygtige alder Koagulation: Protrombintid (PT), International Normalized Ratio (INR), aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) 4.3.7. Samtidig medicinering Alle patienter, der deltager i forsøget, bør modtage behandling i henhold til evidensbaserede retningslinjer. Samtidig medicin vil blive registreret under hele undersøgelsen.

4.3.8. Standard ekkokardiografi Et hvileekkokardiogram ved indskrivning og efter 4-6 måneder vil blive optaget og digitalt lagret. Se detaljer i 5.3.1 Kun hvis patienten kvalificerer sig med LVEF ≤ 45 % i den lokale aflæsning, vil patienterne blive randomiseret

4.3.9. Undersøgelsesbehandling/placebo Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) (5 µg/kg to gange dagligt i 5 dage, subkutant) eller placebo (saltvandsopløsning to gange dagligt i 5 dage, subkutant) vil blive administreret mindst 5 dage efter adgang.

Både hos patienter behandlet med Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) og hos patienter behandlet med placebo umiddelbart før den første dosis Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) eller placebo og om morgenen sidste behandlingsdag, hvor toppen af ​​BMSC-mobilisering forventes, vil der blive udført et ekkokardiogram med et ekkokardiografisk kontrastmiddel (Sonovue, Bracco) i dagene for administration af lægemidlet eller placebo, EKG, blodtryk, blodtal og koagulationsanalyser vil blive overvåget.

I tilfælde af muskel- og knoglesmerter eller svær hovedpine vil patienter blive behandlet med paracetamol.

I tilfælde af leukocytose (> 40000/mcl) vil dosis af G-CSF på 24 timer blive halveret og i tilfælde af leukocytose (> 70000/mcl) stoppet helt.

Patienter vil blive sikkert udskrevet på grundlag af laboratoriedata.

4.4. UNDERSØGETS VARIGHED 4.4.1. Undersøgelsesvarighed for undersøgelsespatienter Hver indrulleret patient vil forblive i undersøgelsen gennem hele undersøgelsens varighed, med en minimumsopfølgning på 1 år for hver patient. En undersøgelsespatients deltagelse kan afbrydes tidligt af rimelige årsager, såsom investigatorens medicinske beslutning. Patienten har til enhver tid ret til at trække sit samtykke tilbage uden negativ indvirkning på hans/hendes medicinske behandling. Efterforskerne opfordres dog til at bede om patientens tilladelse til yderligere opfølgende telefonkontakter fra dem, hvis beslutning om seponering var baseret på behovet for yderligere ambulante besøg.

4.4.2. Varigheden af ​​hele undersøgelsen Patienter vil blive indskrevet i en rekrutteringsfase på ca. 2 år. Da minimumsundersøgelsesvarigheden for én patient er et år, er den samlede undersøgelsesvarighed ca. 3 år. Dataovervågningsudvalget kan til enhver tid afslutte undersøgelsen tidligere på baggrund af sikkerhedsproblemer eller på grundlag af den foreløbige effektivitetsanalyse. Kompetente myndigheder/etiske udvalg bevarer retten til førtidig afbrydelse af studiet i henhold til gældende regler. På et individuelt studiecenter kan studiet afsluttes før tid, hvis det udførte arbejde ikke er i overensstemmelse med god klinisk praksis (GCP).