RIGENERA 2.0 kokeiluversio (RIGENERA)

1. JOHDANTO 1.1. TUTKIMUKSEN TAUSTA JA PERUSTELUT Akuutista sydäninfarktista (AMI) kärsivien potilaiden pitkän aikavälin ennuste on asteittain parantunut reperfuusiohoitojen ja erityisesti primaarisen angioplastian käyttöönoton jälkeen [1]. ST-korkeuden omaavan sydäninfarktin (STEMI) yhteydessä akuutisti tukkeutuneiden sepelvaltimoiden välitön avaaminen uudelleen primaarisella angioplastialla on ensisijainen hoito iskeemisen sydänlihaksen pelastamiseksi. Verenvirtauksen äkillinen uudelleen käynnistyminen voi kuitenkin johtaa paikalliseen akuuttiin tulehdusvasteeseen, johon liittyy lisää endoteeli- ja sydänlihasvaurioita. Tämä ilmiö, jota kuvataan "reperfuusiovaurioksi", saattaa selittää, miksi sydänlihaksen optimaalisesta reperfuusiosta huolimatta lyhytaikainen kuolleisuus AMI:n jälkeen lähestyy 7 % [1] ja sydämen vajaatoiminnan ilmaantuvuus 15–20 % [2][3]. Huolimatta täysin tavanomaisen hoidon, mukaan lukien ACE:n estäjät, beetasalpaajat, aldosteronin estäjät ja diureetit, käytöstä satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten yhteydessä potilaiden, joilla on infarktin jälkeinen sydämen vajaatoiminta, vuotuinen kuolleisuus on edelleen 10-13 %. uudelleensairaalaan sydämen vajaatoiminnan pahenemisen vuoksi tapahtuu vuosittain 6–8 % [4]. Rekisteritiedot osoittavat synkemmän lopputuloksen todellisessa kliinisessä kokemuksessa. Suurin syy korkeaan sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen on se, että sydämellä on riittämätön regeneratiivinen vaste AMI:n jälkeen jatkuneeseen sydänlihaksen nekroosiin; solukuolema iskeemisestä vauriosta voi johtaa progressiiviseen kammioiden laajentumiseen ja toimintahäiriöön haitallisten vasemman kammion uudelleenmuotoiluprosessien kautta. Kudosten sydämen kantasolujen löytäminen nisäkkään sydämessä [5] on kuitenkin haastanut pitkään vallinneen uskon, että sydän on terminaalisesti erilaistuva elin, ja avaa mahdollisuuden käyttää luuytimestä peräisin olevia kantasoluja sydämen korjaamiseen. Viimeaikaiset kokeelliset tutkimukset ovatkin dokumentoineet, että luuytimestä peräisin olevien solujen (BMC) injektio infarktin saaneeseen sydämeen stimuloi vasta muodostuneiden sydänlihassolujen muodostumista, vaikka näiden myosyyttien alkuperä on edelleen keskustelunaihe[6]. Lukuisat esikliiniset tutkimukset antoivat korkeatasoista näyttöä siitä, että luuytimestä saadut solut edistävät sydämen paranemista akuutin sydänvaurion jälkeen, rajoittavat infarktin laajenemista ja parantavat sydämen toimintaa todennäköisimmin parakriinisen vaikutusmekanismin kautta. Esikliinisiä todisteita tukevat useat pienet ja keskikokoiset kliiniset tutkimukset, jotka osoittavat luuytimestä peräisin olevien solujen hyödyllisiä vaikutuksia huippuluokan reperfuusiohoidon lisäksi [7]. Tästä syystä Euroopan yhteisö on äskettäin rahoittanut FP-7:ssä "Luuytimestä peräisin olevien mononukleaaristen solujen (BM-MNC) intrakoronaarisen reinfuusion vaikutus kaikista syistä kuolleisuuteen akuutissa sydäninfarktissa (BAMI)" -projektia, jonka tarkoituksena on osoittaa lopullisesti sen teho. BM-MNC potilailla, joilla on sydäninfarkti.

   Ottaen huomioon, että infarktin jälkeisen LV-toiminnan palautuminen korreloi suotuisasti endogeenisen granulosyyttipesäkettä stimuloivan tekijän (G-CSF) indusoiman luuytimestä peräisin olevan kantasolujen mobilisoinnin kanssa [8-9], terapeuttista kantasolumobilisaatiota ehdotettiin vaihtoehtoiseksi menetelmäksi parantaa. infarktin jälkeinen LV-toiminto. Useat perustutkimukset ovat tukeneet tätä käsitystä, jotka viittaavat siihen, että kantasolujen mobilisaatio voisi parantaa LV-toimintaa lisäämällä kantasolujen kotiutumista vaurioituneessa sydänlihaksessa sen lisäksi, että G-CSF:llä on suotuisa suora vaikutus LV-sydänlihakseen [10-12].

   Näillä perusteilla useat tutkimukset ovat arvioineet G-CSF:n vaikutusta LV-toimintaan potilailla, joilla on sydänlihaksen tulos vaihtelevin tuloksin [13]. Yleensä G-CSF osoittautui turvalliseksi, mutta vaikutus näytti vaatimattomalta. Kuitenkin potilailla, joilla oli laaja sydäninfarkti, vaikutus oli merkittävä ja kliinisesti merkityksellinen ja lähestyi 5 %:n nousua LVEF:ssä. Erityisesti Rooman pyhän sydämen katolisessa yliopistossa suoritetussa Rigenera-tutkimuksessa 41 potilasta, joilla oli suuri etuseinän AMI ja joilla oli suuri riski epäsuotuisasta uudelleenmuodostumisesta, satunnaistettiin suhteessa 1:2 Lenograstimiin (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) (10). μg/kg/vrk 5 päivän ajan) tai tavanomaiseen hoitoon. Keskimääräisen 5 kuukauden seurannan jälkeen Lenograstim-hoitoa saaneiden potilaiden LVEF parani 5 % ilman LV-laajentumista. Sitä vastoin tavanomaisesti hoidetuilla potilailla oli merkittävä LVEF-laajeneminen ilman LVEF:n paranemista [14]. Tässä tutkimuksessa 8 potilaan alaryhmälle, joka satunnaistettiin Lenograstimiin, annettiin myös toisen sukupolven ultraäänivarjoainetta, joka sisälsi rikkiheksafluoridia (SonoVue®, Bracco, Milano, Italia) laskimoon (5 ml nopeudella 1 ml/min) sydänlihaksen samentuminen diagnostisten kuvien keräämiseksi sydänlihaksen kontrastiehkokardiografialla. Mielenkiintoista on, että post hoc -analyysi paljasti, että vain Sonovue®:a saaneet potilaat osoittivat merkittävää hyötyä LV-toiminnassa [julkaisematon tieto]. Tämä saattaa johtua mobilisoitujen luuytimestä peräisin olevien kantasolujen lisääntyneestä kotiutumisvaikutuksesta, joka johtuu varjoaine-mikrokuplien sydänlihaksen tuhoutumisesta Echo-koneen tuottamien 3,5 MHz ultraäänien vaikutuksesta. Tältä osin kaksi perustutkimusta osoitti, että erittäin fokusoitu ultraäänivälitteinen mikrokuplien stimulaatio lisäsi kantasolujen kulkeutumista sydänlihaksen endoteelin läpi iskeemisen sydänlihaksen jälkeiseen sydänlihakseen in vivo [15-16]. Lisäksi RIGENERA-tutkimuksesta on äskettäin kerätty pitkän aikavälin (10 vuotta) seurantatietoja, jotka vahvistavat toimenpiteen turvallisuuden ja elämänlaadun merkittävän parantumisen NYHA:n toiminnallisen luokan Seattlen sydämen vajaatoiminnan mallin mukaan, Minnesota Living with Heart. Failure Questionnaire (p<0,005), kun verrataan G-CSF:llä hoidettuja potilaita ja tavanomaista hoitoa. Tietoja tehosta LVEF:n, loppudiastolisen tilavuuden ja loppusystolisen tilavuuden osalta analysoidaan parhaillaan.

   Aiempien tulosten perusteella The Recupero dall'Infarto miocardico con G-CSF E Nuovi Esempi di Rigenerazione Avanzata (RIGENERA 2.0) -kokeessa testataan erityisesti ihonalaisen granulosyytti-pesäkettä stimuloivan tekijän ja rikkiheksafluoridin yhteisvaikutuksen tehokkuutta postitse. - infarktin vasemman kammion toiminta.

   1.2 HYÖTY-RISKIEN ARVIOINTI Jokaisessa kliinisessä tutkimuksessa odotettuja hyötyjä on punnittava tutkimukseen liittyviin riskeihin nähden. Aiemmissa tutkimuksissa, joissa on käytetty G-CSF:ää, ei raportoitu G-CSF:ään liittyviä haittavaikutuksia. Ainoastaan ​​MAGIC-tutkimus lopetettiin ennenaikaisesti, koska hoidetuilla potilailla oli mahdollisia turvallisuuteen liittyviä huolenaiheita, jotka liittyvät odottamattoman suureen restenoosiin stentoiduissa verisuonissa [17]. Kuitenkin vain kolme potilasta G-CSF-ryhmässä sai angiografista seurantaa, joten tästä tutkimuksesta ei olisi pitänyt tehdä selkeitä johtopäätöksiä restenoosin esiintyvyydestä. Kaikissa muissa tutkimuksissa, joissa käytettiin G-CSF:ää, haittatapahtumat olivat vertailukelpoisia potilaiden ja kontrollien välillä [13]. Siitä huolimatta G-CSF:ää käytetään laajalti onkologiassa kuumeisen neutropenian hoitoon ja hematologiassa tähän käyttöaiheeseen sekä kantasolujen mobilisointiin siirtoa varten. Tästä syystä G-CSF:ää pidetään kohtuullisen turvallisena ilman mitään yhteyttä pahanlaatuisten kasvainten dokumentoituun lisääntymiseen [18].

   SonoVuen on osoitettu olevan turvallinen ja hyvin siedetty, ja riski potilaille on minimaalinen. Kliinisissä tutkimuksissa haittatapahtumien yleinen ilmaantuvuus oli suhteellisen alhainen (10,7 % kokonaisuutena, 5,2 % tutkimustuotteeseen liittyviä) SonoVue-hoitoa saaneilla henkilöillä. Yleisimmin raportoidut haittatapahtumat olivat päänsärky (2,1 %), pahoinvointi (0,9 %), rintakipu (0,8 %) ja epämukavuus rinnassa (0,5 %). Kaikkia muita haittavaikutuksia esiintyi alle 0,5 %:n esiintymistiheydellä. Useimmat haittatapahtumat olivat lieviä ja paranivat spontaanisti lyhyessä ajassa ilman seurauksia. Vakavia haittavaikutuksia esiintyi 0,43 %:lla potilaista, ja vain 0,08 %:lla tapahtumista katsottiin liittyvän SonoVuen antamiseen (todennäköinen, mahdollinen tai epätodennäköinen). Tuotteisiin liittyviä kuolemantapauksia ei raportoitu myyntiluvan haltijan tukemissa tutkimuksissa.

   RIGENERA 2.0 -tutkimuksen odotetut hyödyt tutkimukseen osallistujille ovat parempaa LV-toimintoa, parametrin, jonka tiedetään vaikuttavan pitkän aikavälin tulokseen. Tästä huolimatta tähän tutkimukseen osallistuvien eri yksiköiden päälliköt muodostavat tiedonseurantakomitean, joka keskeyttää tutkimuksen, jos haittatapahtumien määrä lisääntyy.

2. TUTKIMUKSEN TAVOITTEET 2.1. ENSISIJAINEN TAVOITE Ensisijainen tehokkuuspäätetapahtuma

   • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) 6 kuukauden kohdalla sydämen magneettiresonanssilla arvioituna ja keskitetysti tarkistettuna

   Toissijaiset tehon päätepisteet:

   • Vasemman kammion loppudiastolinen tilavuus (LVEDV) arvioitiin sydämen magneettiresonanssilla 6 kuukauden kohdalla 6 kuukauden kohdalla ja tarkistettiin keskitetysti
   • Vasemman kammion loppusystolinen tilavuus (LVEDV) on arvioitu sydämen magneettiresonanssilla kuuden kuukauden kohdalla ja tarkistettu keskitetysti
   • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) arvioitiin 2D-kaikukardiografialla 6 kuukauden kohdalla ja tarkistettiin keskitetysti
   • Vasemman kammion loppudiastolinen tilavuus (LVEDV) arvioitiin 2D-kaikukardiografialla 6 kuukauden kohdalla ja tarkistettiin keskitetysti
   • Vasemman kammion loppusystolinen tilavuus (LVEDV) arvioitiin 2D-kaikukardiografialla 6 kuukauden kohdalla ja tarkistettiin keskitetysti
   • Merkittävien kliinisten haittatapahtumien (kuolema, sydäninfarkti, jatkuvat sydämen rytmihäiriöt, kardiogeeninen sokki, aivohalvaus ja sydämen vajaatoiminnasta johtuva uudelleensairaalahoito 1 vuoden kuluttua) ilmaantuvuus.

   Turvallisuuspäätepisteet:

   • Uusien neoplastisten ja hematologisten sairauksien ilmaantuvuus

3. TUTKIMUKSEN YLEINEN SUUNNITTELU JA SUUNNITELMA 3.1. YLEISKATSAUS TUTKIMUSVIRTA RIGENERA 2.0 -tutkimus on vaiheen II lumekontrolloitu, satunnaistettu, avoin, päätepisteiden sokkoarviointi. Satakaksikymmentä STEMI-potilasta suunnitellaan ottavan mukaan neljään italialaiseen keskukseen (Rooma - Catholic University of the Sacred Heart, Ferrara, Pisa ja Padova). Potilaat, joilla on akuutti sydäninfarkti ST-korkeudella, sellaisena kuin se on määritelty AMI:n yleisessä määritelmässä ja joille tehdään akuutti revaskularisaatio (ts. joko akuutti PCI 24 tunnin sisällä oireiden alkamisesta tai trombolyysi 12 tunnin sisällä, jota seuraa akuutti PCI 24 tunnin sisällä oireiden alkamisesta) seulotaan tutkimuskohdissa. Mukaan voidaan ottaa myös potilaat, joilla on ollut akuutti PCI eri laitoksissa kuin tutkimuspaikat (rekrytointikeskukset): kiinnostuneet potilaat voidaan ohjata seulontaan mihin tahansa osallistuviin tutkimuskohteisiin 3–4 päivän kuluessa. Tietoinen suostumus ja potilaiden kelpoisuuden arviointi sisään- ja poissulkemiskriteerien suhteen tehdään rekrytointikeskuksissa. Jos kaikki muut kelpoisuuskriteerit täyttyvät, kaikukardiografia suoritetaan 3–6 päivää akuutin PCI:n jälkeen ja ejektiofraktio kvantifioidaan. Jos LVEF on ≤45 %, potilas satunnaistetaan 1:1 sähköisesti G-CSF:ään ja MCE:hen tai lumelääkkeeseen ja MCE:hen paikan mukaan. Potilaat satunnaistetaan saamaan joko subkutaanista granulosyytti-pesäkettä stimuloivaa tekijää (ryhmä 1) tai lumelääkettä (ryhmä 2), jotka molemmat lisätään optimaalisen hoidon ja sydänlihaksen kontrastiehkokardiografian lisäksi suonensisäisellä rikkiheksafluoridi-infuusiolla.

Lenograstimia (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) (5 µg/kg kahdesti vuorokaudessa 5 päivän ajan, ihon alle) tai lumelääkettä (suolaliuos kahdesti vuorokaudessa 5 päivän ajan, ihonalaisesti) annetaan vähintään 5 päivää oton jälkeen.

Sekä Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) että lumelääkettä saaneilla potilailla välittömästi ennen ensimmäistä Lenograstim-annosta (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) tai lumelääkettä ja aamulla Viimeisenä hoitopäivänä, jolloin BMSC-mobilisaation huippu on odotettavissa, suoritetaan kaikukardiogrammi kaikukardiografisella varjoaineella (Sonovue, Bracco). Lääkkeen tai lumelääkkeen antopäivinä seurataan EKG:tä, verenpainetta, verenkuvaa ja hyytymisanalyysejä.

Lihas- ja luukipujen tai vaikean päänsäryn tapauksessa potilaita hoidetaan parasetamolilla.

Leukosytoosin (> 40000/mcl) tapauksessa G-CSF:n annos puolitetaan 24 tunnin aikana ja leukosytoosin (> 70000/mcl) tapauksessa lopetetaan kokonaan.

Sairaalasta kotiutumisen jälkeen kaikki tutkimuspotilaat palaavat kliiniseen keskukseen seurantakäynnille 30 päivän kuluttua. Kuusi kuukautta satunnaistamisen jälkeen kaikille potilaille tehdään avohoito sydämen magneettiresonanssi ja perinteinen kaikukardiografia. Samanaikaisesti kaikille potilaille tehdään sydänlihaksen kontrastiehkokardiografia. Vuoden iässä kaikki potilaat osallistuvat viimeiseen käyntiin kliinisissä keskuksissa, joissa kerätään kaikki kliiniset tapahtumat. Kaikki kliiniset päätetapahtumat raportoidaan kuitenkin tapahtuneen seurannan aikana. Kliiniset suuret haitalliset kardioserebrovaskulaariset tapahtumat (kuolema, sydäninfarkti, aivohalvaus ja uudelleen sairaalahoito sydämen vajaatoiminnan vuoksi) 1 vuoden kuluttua ratkaistaan ​​kliinisten tapahtumien komiteassa, joka on sokeutunut potilaan hoitojakoon. Tämä varmistaa tapahtumien johdonmukaisen ja puolueettoman arvioinnin kaikissa tutkimuskohteissa.

3.2. OPINTOJAKSA 3.2.1. Potilaiden määrä Yhteensä noin 120 mies- ja naispotilasta on tarkoitus ottaa mukaan RIGENERA 2.0 -tutkimukseen. Ilmoittautumiseen osallistuu 4 italialaista keskusta (Roma, Pisa, Ferrara, Padova). Rekrytointikeskukset pitävät lokia kaikista mukaan otetuista potilaista.

3.2.2. Sisällyttämiskriteerit

1. Allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumus
2. ≥ 18-vuotiaat miehet ja naiset mistä tahansa etnisestä alkuperästä
3. Potilaat, joilla on akuutti sydäninfarkti, jossa ST-korkeus on määritelty AMI:n yleisessä määritelmässä.
4. Onnistunut akuutti reperfuusiohoito (jäännösstenoosi visuaalisesti < 50 % ja TIMI-virtaus ≥2) 24 tunnin sisällä oireiden alkamisesta tai trombolyysi 12 tunnin sisällä oireiden alkamisesta ja sen jälkeen onnistunut perkutaaninen sepelvaltimointerventio (PCI) 24 tunnin sisällä trombolyysin jälkeen
5. Vasemman kammion ejektiofraktio ≤ 45 % ja merkittävä alueellinen seinämän liikkeen poikkeavuus kvantitatiivisella kaikukardiografialla arvioituna 3-6 päivää reperfuusiohoidon jälkeen

3.3.3. Poissulkemiskriteerit

1. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen 30 päivän sisällä ennen satunnaistamista
2. Raskaana olevat tai imettävät naiset tai hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka eivät voi sulkea pois raskauden mahdollisuutta
3. Psyykkinen tila, jonka vuoksi potilas ei pysty ymmärtämään tutkimuksen luonnetta, laajuutta ja mahdollisia seurauksia tai noudattamaan protokollaa
4. Tarve revaskularisoida lisää verisuonia kohdesepelvaltimon ulkopuolella tutkimushoidon/plasebon antamisen jälkeen (lisärevaskularisaatiot primaarisen PCI:n jälkeen ja ennen tutkimushoitoa/plaseboannosta ovat sallittuja)
5. Jatkuva kardiogeeninen sokki
6. Tunnetut hematologiset ja neoplastiset sairaudet
7. Vaikea munuaisten vajaatoiminta, eli eGFR < 30 ml/min
8. Jatkuva kuume tai ripuli, joka ei reagoi hoitoon 4 viikkoa ennen seulontaa tai vakavaa infektiota
9. Hallitsematon verenpaine (systolinen > 180 mmHg ja diastolinen > 120 mmHg)
10. Alle 2 vuoden elinajanodote mistä tahansa ei-sydänperäisestä syystä tai kasvainsairaudesta

4. TUTKIMUKSEN KÄYTTÖ 4.1. MENETTELYAIKATAULU Opintoarvioinnin aikataulu on lueteltu taulukossa 1. Seulontapäivät -6--3 Satunnaishoitopäivät 0-5 Toipumispäivät 5-10 1 kuukausi 4-6 kuukautta Ilmoitettu suostumus X Väestötiedot X Sairaushistoria X Killip-luokka X X X NYHA-luokka X X X Fyysinen tutkimus X X X Elintoiminnot (BP ja HR) X X X EKG X X X Turvallisuuslaboratorio X X (päivittäin) X X X Samanaikaiset lääkkeet X X X Haittatapahtuma / Päätepisteiden kerääminen X X X X Kaikukardiografia+ X X Magneettiresonanssi X X Suositeltu mutta valinnainen Veri (katso alla) X X X Virtsa Raskaustesti (tarvittaessa) X X X Tutkimushoito X X

♦ Suositeltu mutta valinnainen veritarkastus:

Hematologia: Punainen verenkuva, valkosolujen määrä Biokemia ja entsyymit: seerumin urea, seerumin virtsahappo, glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi (GOT), glutamiini-pyruvaattitransaminaasi (GPT), laktaattidehydrogenaasi (LDH), kokonaiskolesteroli, matalatiheyksinen lipoproteiinikolesteroli ( LDL), korkeatiheyksinen lipoproteiinikolesteroli (HDL), triglyseridit, glykosyloitu hemoglobiini (HbA1c) Elektrolyytit: natrium, kalium Sydämen merkkiaine: kreatiinikinaasi (CK), kreatiinikinaasi lihasaivot (CK-MB), (erittäin herkkä) troponiini T tai I Koagulaatio: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) Hematologia: hemoglobiini, hematokriitti, punaisen verenkuva, valkoveren määrä, verihiutaleet Biokemia ja entsyymit: seerumin urea, seerumin virtsahappo, GOT, GPT, LDH, kokonaiskolesteroli, LDL-kolesteroli., HDL -kolesteroli, triglyseridit, HbA1C Elektrolyytit: natrium, kalium Sydämen merkkiaine: CK, CK-MB, (erittäin herkkä) troponiini T tai I Koagulaatio: INR

4.2. POTILASSEULONTA JA RANDOMISOINTI Potilaat rekrytoidaan kliinisten keskusten AMI-potilaiden olemassa olevan lääketieteellisen tiedon perusteella. Mukaan voidaan ottaa myös potilaat, joille ensisijainen PCI suoritettiin kliinisissä keskuksissa, jotka poikkeavat rekrytointikeskuksesta: kiinnostuneet potilaat voidaan ohjata seulontaan mihin tahansa osallistuviin tutkimuskohteisiin 3–4 päivän kuluessa. Tietoinen suostumus ja potilaiden kelpoisuuden arviointi mukaanotto- ja poissulkemiskriteerien osalta tehdään rekrytointikeskuksessa. Potilailta on hankittava kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä. Suostumuksensa jälkeen potilaat läpikäyvät seulontakäynnille luetellut toimenpiteet. Varmistettuaan, että potilas täyttää kaikki muut kelpoisuusvaatimukset, tutkija suorittaa kaikukardiografian ja sähköinen tallenne kaikututkimuksesta säilytetään ja siirretään keskuskaikulaboratorioon seuraavia analyyseja varten. Vasemman kammion ejektiofraktion paikallisen kvantifioinnin jälkeen satunnaistaminen sallitaan kaikille potilaille, joiden LVEF on ≤ 45 %. Satunnaistuksessa toimitetaan potilasnumero, jota käytetään avaintunnisteena koko tutkimusjakson ajan. Potilaat satunnaistetaan saamaan tutkimushoitoa tai lumelääkettä suhteessa 1:1. Potilaita, joiden LVEF on > 45 %, ei satunnaisteta, vaan ne luokitellaan seulonnan epäonnistuneiksi. Potilaat, jotka on satunnaistettu mutta joita ei hoideta, korvataan. Potilaita, jotka keskeyttävät tutkimuksen hoidon jälkeen, ei korvata.

4.3. OPINTOJEN ARVIOINTIEN KUVAUS 4.3.1. Lääketieteellinen historia / väestötiedot Jokaiselta potilaalta hankitaan seulontakäynnillä täydellinen sairaushistoria. Väestötiedot, mukaan lukien sukupuoli, ikä ja etninen alkuperä sekä tupakointitila tallennetaan.

4.3.2. Killip-luokka

Potilaat luokitellaan Killip-luokan tilan mukaan. Luokitusjärjestelmän määritelmät ovat seuraavat:

Luokka I: keuhkokenttien yli kuuluvien ryyppien puuttuminen ja S3:n puuttuminen. Ei sydämen vajaatoimintaa. Ei kliinisiä merkkejä dekompensaatiosta.

Luokka II: Yli 50 % tai vähemmän keuhkokentistä tai S3:n esiintyminen. Sydämen vajaatoiminta. Diagnostisia kriteerejä ovat rales, S3-laukka ja laskimohypertensio.

Luokka III: Rales yli 50 % keuhkokentistä. Vaikea sydämen vajaatoiminta. Frankin keuhkopöhö.

Luokka IV: Kardiogeeninen sokki. Hypotensio (systolinen verenpaine alle 90 mmHg vähintään 30 minuutin ajan tai tukitoimenpiteiden tarve systolisen verenpaineen ylläpitämiseksi vähintään 90 mmHg:ssa), pääteelinten hypoperfuusio (kylmät raajat tai alle 30 ml/h ja syke on suurempi tai yhtä suuri kuin 60 lyöntiä minuutissa). Hemodynaamiset kriteerit ovat sydänindeksi enintään 2,2 l/min kehon pinta-alan neliömetriä kohti ja keuhkokapillaarin kiilapaine vähintään 15 mmHg. Oireita ovat hypotensio (systolinen paine < 90 mm Hg) ja todisteet ääreisverensuonten supistumisesta, kuten oliguria, syanoosi ja hikoilu. Suurimmalla osalla näistä potilaista on esiintynyt myös sydämen vajaatoimintaa, johon liittyy usein keuhkopöhö.

4.3.3. Fyysinen tarkastus Kaikille potilaille tehdään tavanomaiset tai lyhennetyt fyysiset tutkimukset. Vakiotutkimus perustuu seuraaviin kehon järjestelmiin: ruumiinlämpö, ​​HEENT (pää, silmät, korvat, nenä, kurkku), hengityselimet, sydän- ja verisuonijärjestelmä, vatsa, raajat, neurologinen järjestelmä. Lyhennetty fyysinen tutkimus koostuu kehon lämpötilasta, hengityselimistä, sydän- ja verisuonijärjestelmästä ja imusolmukkeista. Ruumiinpaino määritetään jokaisessa fyysisessä tarkastuksessa. Vartalon pituus saadaan vain seulonnassa.

4.3.4. Elintoiminnot Verenpaine ja syke levossa määritetään vakiomenetelmällä.

4.3.5. Elektrokardiografia 12-kytkentäinen elektrokardiogrammi (EKG) tallennetaan. EKG:t tallennetaan, kun potilas lepää makuuasennossa. EKG-tallenteiden epänormaalit löydökset dokumentoidaan ja kliininen merkitys arvioidaan. Perustason EKG:n tunnistamaton kopio tallennetaan digitaalisesti.

4.3.6. Kliininen laboratorio Verinäytteet ja näyteanalyysit tehdään kliinisessä keskuksessa. Paikallinen tutkija on vastuussa epänormaalien verikoetulosten asianmukaisesta arvioinnista ja on vastuussa asianmukaisesta potilaan hoidosta kliinisesti merkittävien patologisten tulosten jälkeen. Katso kohta 6.4.5 määrittääksesi, voiko poikkeava laboratorioarvo olla haittatapahtuma.

Seuraava analyysi saadaan seulonnassa, päivittäin viiden hoitopäivän ajan (päivästä 0 päivään 5) ja 5, 30 ja 180 päivänä:

Seulonta:

Hematologia: Hemoglobiini, hematokriitti, punaisen verenkuva, valkoisen verenkuva, verihiutaleet Biokemia: Seerumin kreatiniini, seerumin urea, seerumin virtsahappo, glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi (GOT), glutamiini-pyruvaattitransaminaasi (GPT), laktaattidehydrogenaasi (LDH), kokonaisarvo kolesteroli, matalatiheyksinen lipoproteiinikolesteroli (LDL), korkeatiheyksinen lipoproteiinikolesteroli (HDL), triglyseridit, glykosyloitu hemoglobiini (HbA1c), kreatiinikinaasi (CK), kreatiinikinaasi lihasaivot (CK-MB), erittäin herkkä troponiini T hs-TnT , Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Insuliinin kasvutekijä 1 (IGF-1), hepatosyyttien kasvutekijä (HGF), Stromaalista johdettu tekijä 1 alfa (SDF-1 alfa) Virtsa: Raskaustesti hedelmällisessä iässä olevalle naiselle Koagulaatio: Protrombiiniaika (PT), kansainvälinen normalisoitu suhde (INR), aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) 4.3.7. Samanaikaiset lääkkeet Kaikkien tutkimukseen osallistuvien potilaiden tulee saada hoitoa näyttöön perustuvien ohjeiden mukaisesti. Samanaikaiset lääkkeet kirjataan koko tutkimuksen ajan.

4.3.8. Normaali kaikukuvaus Lepokardiogrammi rekisteröinnin yhteydessä ja 4-6 kuukauden iässä tallennetaan ja tallennetaan digitaalisesti. Katso yksityiskohdat kohdasta 5.3.1 Potilaat satunnaistetaan vain, jos potilas täyttää LVEF:n ≤ 45 % paikallisessa lukemassa.

4.3.9. Tutkimushoito/plasebo Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) (5 µg/kg kahdesti vuorokaudessa 5 päivän ajan, ihon alle) tai lumelääke (suolaliuos kahdesti vuorokaudessa 5 päivän ajan, ihon alle) annetaan vähintään 5 päivän kuluttua sisäänpääsy.

Sekä Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) että lumelääkettä saaneilla potilailla välittömästi ennen ensimmäistä Lenograstim-annosta (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) tai lumelääkettä ja aamulla Viimeisenä hoitopäivänä, jolloin BMSC-mobilisaation huippu on odotettavissa, tehdään kaikukardiogrammi kaikukardiografisella varjoaineella (Sonovue, Bracco) lääkkeen tai lumelääkkeen antopäivinä, EKG, verenpaine, verenkuva ja hyytymisanalyysit seurataan.

Lihas- ja luukipujen tai vaikean päänsäryn tapauksessa potilaita hoidetaan parasetamolilla.

Leukosytoosin (> 40000/mcl) tapauksessa G-CSF:n annos puolitetaan 24 tunnin aikana ja leukosytoosin (> 70000/mcl) tapauksessa lopetetaan kokonaan.

Potilaat kotiutetaan turvallisesti laboratoriotietojen perusteella.

4.4 TUTKIMUKSEN KESTO 4.4.1. Tutkimuksen kesto tutkimuspotilaille Jokainen tutkimukseen osallistunut potilas pysyy tutkimuksessa koko tutkimuksen ajan, ja kunkin potilaan seuranta on vähintään 1 vuosi. Tutkimuspotilaan osallistuminen voidaan keskeyttää ennenaikaisesti perustellusta syystä, kuten tutkijan lääketieteellisestä päätöksestä. Potilaalla on milloin tahansa oikeus peruuttaa suostumus ilman, että se vaikuta kielteisesti hänen hoitoon. Tutkijoita rohkaistaan ​​kuitenkin pyytämään potilaalta lupa jatkopuhelinyhteyksiin niiltä, ​​joiden keskeyttämispäätös perustui uusien avohoitokäyntien tarpeeseen.

4.4.2. Koko tutkimuksen kesto Potilaat otetaan mukaan noin 2 vuoden rekrytointivaiheeseen. Koska tutkimuksen vähimmäiskesto yhdelle potilaalle on yksi vuosi, tutkimuksen kokonaiskesto on noin 3 vuotta. Tietojen seurantatoimikunta voi milloin tahansa lopettaa tutkimuksen aikaisemmin turvallisuussyistä tai väliaikaisen tehokkuusanalyysin perusteella. Toimivaltaisilla viranomaisilla/eettisillä toimikunnilla on voimassa olevien määräysten mukaisesti oikeus tutkimuksen ennenaikaiseen keskeyttämiseen. Yksittäisessä opintokeskuksessa tutkimus voidaan keskeyttää ennenaikaisesti, jos työ ei ole hyvän kliinisen käytännön (GCP) mukaista.