RIGENERA 2.0 proefversie (RIGENERA)

1. INLEIDING 1.1. ACHTERGROND EN RATIONALE VAN DE STUDIE De langetermijnprognose van patiënten die lijden aan een acuut myocardinfarct (AMI) is progressief verbeterd sinds de introductie van reperfusietherapieën en in het bijzonder primaire angioplastiek [1]. Bij een ST-elevatie-myocardinfarct (STEMI) is de onmiddellijke heropening van acuut afgesloten kransslagaders via primaire angioplastiek de voorkeursbehandeling om ischemisch myocardium te redden. Het plotseling opnieuw op gang brengen van de bloedstroom kan echter leiden tot een lokale acute ontstekingsreactie met verdere endotheliale en myocardiale schade. Dit fenomeen, beschreven als 'reperfusieschade', zou kunnen verklaren waarom, ondanks optimale myocardiale reperfusie, de mortaliteit op korte termijn na een AMI de 7% nadert [1] en de incidentie van hartfalen de 15-20% nadert [2][3]. Ondanks het gebruik van volledig conventionele behandelingen, waaronder ACE-remmers, bètablokkers, aldosteronremmers en diuretica, liggen in de context van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken de jaarlijkse sterftecijfers van patiënten met hartfalen na een infarct nog steeds tussen de 10-13% en heropname in verband met verergering van hartfalen vindt plaats met een jaarlijks percentage van 6-8% [4]. Registratiegegevens duiden op een somberder resultaat in de klinische praktijk in de echte wereld. Een belangrijke reden voor de hoge morbiditeit en mortaliteit is dat het hart een ontoereikende regeneratieve respons heeft op de myocardiale necrose die wordt opgelopen na een AMI; celdood door de ischemische schade kan leiden tot progressieve ventriculaire dilatatie en disfunctie door de processen van ongunstige remodellering van de linker ventrikel. De ontdekking van cardiale stamcellen in het zoogdierhart [5] heeft echter de lang gekoesterde overtuiging dat het hart een terminaal gedifferentieerd orgaan is, uitgedaagd en opent de mogelijkheid om uit beenmerg afgeleide stamcellen te gebruiken om het hart te herstellen. Recente experimentele studies hebben inderdaad aangetoond dat injectie van beenmergcellen (BMC) in het infarcthart de vorming van nieuw gevormde hartspiercellen stimuleert, hoewel de oorsprong van deze myocyten nog steeds een punt van discussie is [6]. Talrijke preklinische onderzoeken leverden een hoge mate van bewijs dat van beenmerg afgeleide cellen bijdragen aan hartherstel na acuut myocardletsel, de uitbreiding van het infarct beperken en de hartfunctie verbeteren, hoogstwaarschijnlijk via een paracrien werkingsmechanisme. Preklinisch bewijs wordt bevestigd door verschillende klinische onderzoeken van kleine tot middelgrote omvang die gunstige effecten aantonen van uit beenmerg afgeleide cellen bovenop de ultramoderne reperfusiebehandeling [7]. Om deze reden heeft de Europese Gemeenschap onlangs in het kader van FP-7 het project "The effect of intracoronary reinfusion of beenmerg afgeleide mononucleaire cellen (BM-MNC) op alle oorzaak-mortaliteit bij acuut myocardinfarct (BAMI)" gefinancierd, gericht op het definitief aantonen van de werkzaamheid van BM-MNC bij patiënten met een hartinfarct.

   Gezien het feit dat het herstel van de LV-functie na het infarct gunstig gecorreleerd is met beenmerg-afgeleide stamcelmobilisatie geïnduceerd door endogene granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) [8-9], werd therapeutische stamcelmobilisatie voorgesteld als een alternatieve methode om de post-infarct LV-functie. Verschillende basisstudies hebben dit idee ondersteund, wat suggereert dat stamcelmobilisatie de LV-functie zou kunnen verbeteren door stamcel-homing in het beschadigde myocardium te vergroten, naast een gunstig direct effect van G-CSF op LV-myocardium [10-12].

   Op deze basis hebben verschillende onderzoeken het effect van G-CSF op de LV-functie geëvalueerd bij patiënten met myocardiaal resultaat met gemengde resultaten [13]. Over het algemeen bleek G-CSF veilig te zijn, maar het effect leek bescheiden. Bij patiënten met een groot myocardinfarct was het effect echter significant en klinisch relevant en benaderde het een toename van 5% in LVEF. Met name in het Rigenera-onderzoek, uitgevoerd aan de Katholieke Universiteit van het Heilig Hart van Rome, werden 41 patiënten met een grote AMI van de voorwand met een hoog risico op ongunstige remodellering 1:2 gerandomiseerd naar Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) (10 μg/kg/dag gedurende 5 dagen) of conventionele therapie. Na een mediane follow-up van 5 maanden vertoonden de met Lenograstim behandelde patiënten een verbetering van 5% in LVEF, bij afwezigheid van LV dilatatie. Daarentegen vertoonden conventioneel behandelde patiënten significante LV-dilatatie bij afwezigheid van een verbetering in LVEF [14]. In de huidige studie kreeg een subgroep van 8 patiënten gerandomiseerd naar Lenograstim ook de toediening van een ultrasoon contrastmiddel van de tweede generatie met zwavelhexafluoride (SonoVue®, Bracco, Milaan, Italië) intraveneus toegediend (5 ml bij 1 ml/min) voor myocardiale opacificatie om diagnostische beelden te verzamelen door middel van myocardiale contrastechocardiografie. Interessant is dat uit een post-hocanalyse bleek dat alleen patiënten die Sonovue® kregen een significant voordeel lieten zien voor de LV-functie [niet-gepubliceerde gegevens]. Dit zou te wijten kunnen zijn aan een verhoogd homing-effect van gemobiliseerde uit beenmerg afgeleide stamcellen als gevolg van de myocardiale vernietiging van contrastmiddel-microbellen door 3,5 MHz ultrageluid geproduceerd door de Echo-machine. Wat dit betreft toonden twee basisstudies aan dat de zeer gerichte ultrageluid-gemedieerde stimulatie van microbellen de migratie van stamcellen door het myocardiale endotheel naar het post-ischemische myocardium in vivo verhoogde [15-16]. Bovendien zijn recentelijk lange termijn (10 jaar) follow-upgegevens van de RIGENERA-studie verzameld, die de veiligheid van de procedure en een significante verbetering van de kwaliteit van leven bevestigden, beoordeeld door NYHA functionele klasse, Seattle Heart Failure Model, Minnesota Living with Heart Falenvragenlijst (p<0,005) bij het vergelijken van patiënten behandeld met G-CSF versus standaardtherapie. Gegevens over de werkzaamheid in termen van LVEF, einddiastolisch volume en eindsystolisch volume worden momenteel geanalyseerd.

   Op basis van de eerdere resultaten zal de studie Recupero dall'Infarto miocardico con G-CSF E Nuovi Esempi di Rigenerazione Avanzata (RIGENERA 2.0) specifiek de werkzaamheid testen van het gecombineerde effect van subcutane granulocyt-koloniestimulerende factor en zwavelhexafluoride op post -infarct linkerventrikelfunctie.

   1.2 VOORDELEN-RISICOBEOORDELING In elke klinische studie moeten de verwachte voordelen worden afgewogen tegen de risico's die aan de studie zijn verbonden. In eerdere onderzoeken waarin G-CSF is gebruikt, werden geen G-CSF-gerelateerde bijwerkingen gemeld. Alleen de MAGIC-studie werd voortijdig stopgezet vanwege mogelijke veiligheidsproblemen bij behandelde patiënten in termen van een onverwacht hoog percentage restenose in vaten met een stent [17]. Echter, slechts drie patiënten in de G-CSF-groep kregen angiografische follow-up, dus er had redelijkerwijs geen duidelijke conclusie over de incidentie van restenose uit deze studie moeten worden getrokken. In alle andere onderzoeken waarin G-CSF werd gebruikt, waren de bijwerkingen vergelijkbaar tussen patiënten en controles [13]. Niettemin wordt G-CSF veel gebruikt in de oncologie voor de behandeling van febriele neutropenie en in de hematologie voor deze indicatie en voor de mobilisatie van stamcellen voor transplantatie. In dit opzicht wordt G-CSF als redelijk veilig beschouwd zonder enig verband met een gedocumenteerde toename van maligniteiten [18].

   Het is aangetoond dat SonoVue veilig is en goed wordt verdragen met minimaal risico voor patiënten. In klinische onderzoeken was de algehele incidentie van bijwerkingen relatief laag (10,7% in totaal, 5,2% gerelateerd aan het onderzoeksproduct) bij proefpersonen die SonoVue kregen. De meest gemelde bijwerkingen waren hoofdpijn (2,1%), misselijkheid (0,9%), pijn op de borst (0,8%) en ongemak op de borst (0,5%). Alle andere bijwerkingen traden op met een frequentie van <0,5%. De meeste bijwerkingen waren mild en verdwenen spontaan binnen korte tijd zonder gevolgen. Ernstige bijwerkingen deden zich voor bij 0,43% van de patiënten en slechts 0,08% van de gebeurtenissen werd geacht verband te houden met de toediening van SonoVue (waarschijnlijk, mogelijk of onwaarschijnlijk). Er werden geen productgerelateerde sterfgevallen gemeld in door de vergunninghouder gesponsorde onderzoeken.

   De verwachte voordelen van de RIGENERA 2.0-studie voor deelnemers aan de studie zijn een betere LV-functie, een parameter waarvan bekend is dat deze de uitkomst op lange termijn beïnvloedt. Desalniettemin zullen de hoofden van de verschillende eenheden die betrokken zijn bij de huidige studie een Data Monitoring Committee vormen dat de studie zal stopzetten in geval van een waargenomen toename van het aantal bijwerkingen.

2. STUDIEDOELSTELLINGEN 2.1. PRIMAIRE DOELSTELLING Primair werkzaamheidseindpunt

   • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) na 6 maanden beoordeeld door Cardiac Magnetic Resonance en centraal beoordeeld

   Secundaire werkzaamheidseindpunten:

   • Linkerventrikel einddiastolisch volume (LVEDV) beoordeeld door Cardiac Magnetic Resonance na 6 maanden na 6 maanden en centraal beoordeeld
   • Linkerventrikel eindsystolisch volume (LVEDV) bepaald door Cardiac Magnetic Resonance na 6 maanden en centraal beoordeeld
   • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) beoordeeld door 2D-echocardiografie na 6 maanden en centraal beoordeeld
   • Linkerventrikel einddiastolisch volume (LVEDV) beoordeeld door middel van 2D-echocardiografie na 6 maanden en centraal beoordeeld
   • Linkerventrikel eindsystolisch volume (LVEDV) beoordeeld door 2D echocardiografie na 6 maanden en centraal beoordeeld
   • Incidentie van belangrijke klinische bijwerkingen (overlijden, myocardinfarct, aanhoudende hartritmestoornissen, cardiogene shock, beroerte en heropname als gevolg van hartfalen na 1 jaar).

   Veiligheidseindpunten:

   • Incidentie van nieuwe neoplastische en hematologische ziekten

3. ALGEMEEN ONTWERP EN PLAN VAN DE STUDIE 3.1. OVERZICHT VAN DE STUDIEFLOW De RIGENERA 2.0-studie is een fase II placebogecontroleerde, gerandomiseerde, open label, met geblindeerde evaluatie van eindpunten. Het is de bedoeling dat honderdtwintig STEMI-patiënten worden ingeschreven in 4 Italiaanse centra (Rome - Katholieke Universiteit van het Heilig Hart, Ferrara, Pisa en Padua). Patiënten met een acuut myocardinfarct met ST-elevatie zoals gedefinieerd door de universele definitie van AMI die acute revascularisatie ondergaan (d.w.z. ofwel acute PCI binnen 24 uur na aanvang van de symptomen of trombolyse binnen 12 uur gevolgd door acute PCI binnen 24 uur na aanvang van de symptomen) zal worden gescreend op onderzoekslocaties. Patiënten die acute PCI hadden in andere instellingen dan de onderzoekslocaties (rekruteringscentra) kunnen ook worden opgenomen: geïnteresseerde patiënten kunnen binnen 3 tot 4 dagen voor screening worden doorverwezen naar een van de deelnemende onderzoekslocaties. Geïnformeerde toestemming en beoordeling van de geschiktheid van patiënten met betrekking tot in- en uitsluitingscriteria zal worden gedaan in de wervingscentra. Als aan alle andere geschiktheidscriteria is voldaan, wordt 3 tot 6 dagen na de acute PCI echocardiografie uitgevoerd en wordt de ejectiefractie gekwantificeerd. In het geval van LVEF≤45% wordt de patiënt 1:1 elektronisch gerandomiseerd naar G-CSF en MCE of placebo en MCE, afhankelijk van de locatie. Patiënten zullen worden gerandomiseerd om ofwel subcutane granulocyt-koloniestimulerende factor (groep 1) of placebo (groep 2) te krijgen, beide toegevoegd bovenop de optimale zorgstandaard, en myocardcontrast-echocardiografie met intraveneuze infusie van zwavelhexafluoride.

Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) (5 µg/kg tweemaal daags gedurende 5 dagen, subcutaan) of placebo (zoutoplossing tweemaal daags gedurende 5 dagen, subcutaan) wordt minstens 5 dagen na opname toegediend.

Zowel bij patiënten behandeld met Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) als bij patiënten behandeld met placebo, onmiddellijk vóór de eerste dosis Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) of placebo en in de ochtend van de Op de laatste dag van de behandeling waarop de piek van BMSC-mobilisatie wordt verwacht, wordt een echocardiogram gemaakt met een echocardiografisch contrastmiddel (Sonovue, Bracco). Op de dagen van toediening van het medicijn of placebo worden ECG, bloeddruk, bloedbeeld en stollingsanalyses gecontroleerd.

Bij spier- en botpijn of ernstige hoofdpijn worden patiënten behandeld met paracetamol.

Bij leukocytose (> 40.000/mcl) wordt de dosis G-CSF in 24 uur gehalveerd en bij leukocytose (> 70.000/mcl) volledig gestopt.

Na ontslag uit het ziekenhuis zullen alle studiepatiënten na 30 dagen terugkeren naar het klinische centrum voor een vervolgbezoek. Zes maanden na randomisatie ondergaan alle patiënten poliklinische Cardiale Magnetische Resonantie en Conventionele Echocardiografie. Tegelijkertijd zullen alle patiënten een myocardcontrast-echocardiografie ondergaan. Na 1 jaar zullen alle patiënten een laatste locatiebezoek bijwonen in de klinische centra om eventuele klinische gebeurtenissen te verzamelen. Alle klinische eindpunten zullen echter tijdens de follow-up worden gerapporteerd als voorkomend. Klinisch Ernstige nadelige cardio-cerebrovasculaire voorvallen (overlijden, myocardinfarct, beroerte en heropname in het ziekenhuis wegens hartfalen) na 1 jaar zullen worden beoordeeld door een commissie voor klinische voorvallen die blind is voor de toewijzing van de behandeling aan de patiënt. Dit zorgt voor een consistente en onpartijdige beoordeling van gebeurtenissen op alle onderzoekslocaties.

3.2. ONDERZOEKSBEVOLKING 3.2.1. Aantal patiënten Het is de bedoeling dat in totaal ongeveer 120 mannelijke en vrouwelijke patiënten zullen deelnemen aan de RIGENERA 2.0-studie. Bij de inschrijving zijn 4 Italiaanse centra betrokken (Roma, Pisa, Ferrara, Padua). Wervingscentra zullen een logboek bijhouden van alle patiënten die worden voorgesteld om te worden opgenomen.

3.2.2. Inclusiecriteria

1. Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming
2. Mannen en vrouwen van elke etnische afkomst van ≥ 18 jaar
3. Patiënten met een acuut myocardinfarct met ST-elevatie zoals gedefinieerd door de universele definitie van AMI.
4. Succesvolle acute reperfusietherapie (visuele reststenose <50% en TIMI flow ≥2) binnen 24 uur na aanvang van de symptomen of trombolyse binnen 12 uur na aanvang van de symptomen gevolgd door succesvolle percutane coronaire interventie (PCI) binnen 24 uur na trombolyse
5. Linkerventrikelejectiefractie ≤ 45% met significante regionale wandbewegingsafwijking beoordeeld door kwantitatieve echocardiografie 3 tot 6 dagen na reperfusietherapie

3.3.3. Uitsluitingscriteria

1. Deelname aan een ander klinisch onderzoek binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie
2. Zwangere of zogende vrouwen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die de mogelijkheid van een zwangerschap niet kunnen uitsluiten
3. Geestelijke toestand waardoor de patiënt de aard, reikwijdte en mogelijke gevolgen van het onderzoek niet kan begrijpen of het protocol kan volgen
4. Noodzaak om extra vaten te revasculariseren, buiten de beoogde kransslagader na onderzoekstherapie/placebotoediening (aanvullende revascularisaties na primaire PCI en vóór onderzoekstherapie/placebotoediening zijn toegestaan)
5. Aanhoudende cardiogene shock
6. Bekende hematologische en neoplastische ziekten
7. Ernstige nierfunctiestoornis, d.w.z. eGFR <30 ml/min
8. Aanhoudende koorts of diarree die niet reageert op behandeling binnen 4 weken voorafgaand aan screening of ernstige infectie
9. Ongecontroleerde hypertensie (systolisch >180 mmHg en diastolisch >120 mmHg)
10. Levensverwachting van minder dan 2 jaar door een niet-cardiale oorzaak of neoplastische ziekte

4. STUDIEGEDRAG 4.1. PROCEDURESSCHEMA Het rooster van de studiebeoordeling staat vermeld in tabel 1. Screeningdagen -6 tot - 3 Randomisatiebehandeling Dag 0 tot 5 Hersteldag 5 tot 10 1 maand 4-6 maanden Geïnformeerde toestemming X Demografische gegevens X Medische geschiedenis X Killip-klasse X X X NYHA-klasse X X X Lichamelijk onderzoek X X X Vitale functies (BP en HR) X X X ECG X X X Veiligheidslaboratorium X X (dagelijks) X X X Gelijktijdige medicatie X X X Bijwerking/eindpuntverzameling X X X X Echocardiografie+ X X Magnetische resonantie X X Aanbevolen maar optioneel bloed (zie hieronder) X X X Urinezwangerschapstest (indien van toepassing) X X X Onderzoekstherapie X X

♦Aanbevolen maar optionele Bloedonderzoek:

Hematologie: Aantal rode bloedcellen, aantal witte bloedcellen Biochemie en enzymen: serumureum, serumurinezuur, glutamine-oxaalazijnzuurtransaminase (GOT), glutaminezuur-pyruvaattransaminase (GPT), lactaatdehydrogenase (LDH), totaal cholesterol, lipoproteïne-cholesterol met lage dichtheid ( LDL), high-density-lipoproteïne-cholesterol (HDL), triglyceriden, geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) Elektrolyten: natrium, kalium Cardiale marker: creatinekinase (CK), creatinekinase spier-brein (CK-MB), (hooggevoelig) troponine T of I Stolling: International Normalised Ratio (INR) Hematologie: hemoglobine, hematocriet, aantal rode bloedcellen, aantal witte bloedcellen, bloedplaatjes Biochemie en enzymen: serumureum, serumurinezuur, GOT, GPT, LDH, totaal cholesterol, LDL-cholesterol., HDL -cholesterol, triglyceriden, HbA1C Elektrolyten: natrium, kalium Hartmarker: CK, CK-MB, (hooggevoelig) troponine T of I Stolling: INR

4.2. SCREENING EN RANDOMISERING VAN PATIËNTEN Patiënten zullen worden geworven op basis van de bestaande medische informatie uit de pool van AMI-patiënten in de klinische centra. Patiënten bij wie de primaire PCI is uitgevoerd in klinische centra die verschillen van het wervingscentrum, kunnen ook worden opgenomen: geïnteresseerde patiënten kunnen binnen 3 tot 4 dagen voor screening worden doorverwezen naar een van de deelnemende onderzoekslocaties. Geïnformeerde toestemming en beoordeling van de geschiktheid van patiënten met betrekking tot inclusie- en exclusiecriteria zal worden gedaan in het wervingscentrum. Schriftelijke geïnformeerde toestemming moet van patiënten worden verkregen voorafgaand aan enige studiespecifieke procedures. Na toestemming ondergaan patiënten de procedures die zijn vermeld voor het screeningsbezoek. Nadat hij zich ervan heeft vergewist dat een patiënt aan alle andere geschiktheidscriteria voldoet, voert de onderzoeker de echocardiografie uit en wordt een elektronisch verslag van de echocardiografie bewaard en overgedragen aan het centrale echocardiografie-kernlaboratorium voor volgende analyses. Na lokale kwantificering van de linkerventrikelejectiefractie is randomisatie toegestaan ​​voor alle patiënten met een LVEF ≤ 45%. Bij randomisatie zal een patiëntnummer worden verstrekt dat zal worden gebruikt als sleutelidentificatie voor de gehele onderzoeksperiode. Patiënten worden gerandomiseerd naar experimentele therapie of placebo in een verhouding van 1:1. Patiënten met een LVEF > 45% worden niet gerandomiseerd, maar geclassificeerd als mislukte screening. Gerandomiseerde maar niet behandelde patiënten zullen worden vervangen. Patiënten die na de behandeling stoppen met de studie, worden niet vervangen.

4.3. BESCHRIJVING STUDIEBEOORDELINGEN 4.3.1. Medische voorgeschiedenis / demografische gegevens Tijdens het screeningsbezoek zal van elke patiënt een volledige medische voorgeschiedenis worden opgevraagd. Demografische gegevens, waaronder geslacht, leeftijd en etnische afkomst, en de rookstatus worden geregistreerd.

4.3.2. Killip-klasse

Patiënten worden gerangschikt volgens de Killip Class-status. Definities van het beoordelingssysteem zijn als volgt:

Klasse I: Afwezigheid van geratel over de longvelden en afwezigheid van S3. Geen hartfalen. Geen klinische tekenen van decompensatie.

Klasse II: meer dan 50% of minder van de longvelden of de aanwezigheid van een S3. Hartfalen. Diagnostische criteria zijn reuzel, S3-galop en veneuze hypertensie.

Klasse III: Rales over meer dan 50% van de longvelden. Ernstig hartfalen. Frank longoedeem.

Klasse IV: Cardiogene shock. Hypotensie (een systolische bloeddruk van minder dan 90 mmHg gedurende minstens 30 minuten of de noodzaak van ondersteunende maatregelen om een ​​systolische bloeddruk van meer dan of gelijk aan 90 mmHg te handhaven), hypoperfusie van eindorganen (koele extremiteiten of een urineproductie van minder dan 30 ml/u en een hartslag van meer dan of gelijk aan 60 slagen per minuut). De hemodynamische criteria zijn een cardiale index van niet meer dan 2,2 l/min per vierkante meter lichaamsoppervlak en een pulmonale capillaire wigdruk van ten minste 15 mmHg. Symptomen zijn hypotensie (systolische druk < 90 mm Hg) en tekenen van perifere vasoconstrictie zoals oligurie, cyanose en diaforese. Hartfalen, vaak met longoedeem, kwam ook voor bij de meeste van deze patiënten.

4.3.3. Lichamelijk onderzoek Alle patiënten ondergaan standaard of verkort lichamelijk onderzoek. Het standaardonderzoek is gebaseerd op de volgende lichaamssystemen: lichaamstemperatuur, HEENT (hoofd, ogen, oren, neus, keel), ademhalingssysteem, cardiovasculair systeem, buik, extremiteiten, neurologisch systeem. Het verkort lichamelijk onderzoek bestaat uit lichaamstemperatuur, ademhalingssysteem, cardiovasculair systeem en lymfeklieren. Bij elk lichamelijk onderzoek wordt het lichaamsgewicht bepaald. De lichaamslengte wordt alleen bij screening verkregen.

4.3.4. Vitale functies Bloeddruk en hartslag in rust worden bepaald met behulp van een standaardmethode.

4.3.5. Elektrocardiografie Er wordt een 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) opgenomen. ECG's worden opgenomen terwijl de patiënt in rugligging rust. Abnormale bevindingen in ECG-opnamen worden gedocumenteerd en de klinische relevantie wordt beoordeeld. Een geanonimiseerde kopie van het basislijn-ECG wordt digitaal opgeslagen.

4.3.6. Klinisch laboratorium In het klinisch centrum worden bloedafnames en monsteranalyses uitgevoerd. De lokale onderzoeker is verantwoordelijk voor de juiste beoordeling van abnormale bloedtestresultaten en is verantwoordelijk voor de juiste patiëntenzorg na klinisch significante pathologische resultaten. Zie rubriek 6.4.5 om te bepalen of een abnormale laboratoriumwaarde een bijwerking kan zijn.

De volgende analyse wordt verkregen bij de screening, dagelijks gedurende de vijf behandelingsdagen (van dag 0 tot dag 5) en na 5, 30 en 180 dagen:

screening:

Hematologie: hemoglobine, hematocriet, aantal rode bloedcellen, aantal witte bloedcellen, bloedplaatjes Biochemie: serumcreatinine, serumureum, serumurinezuur, glutamine-oxaalazijnzuurtransaminase (GOT), glutaminezuur-pyruvaattransaminase (GPT), lactaatdehydrogenase (LDH), totaal cholesterol, lipoproteïne-cholesterol met lage dichtheid (LDL), lipoproteïne-cholesterol met hoge dichtheid (HDL), triglyceriden, geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c), creatinekinase (CK), creatinekinase spierhersenen (CK-MB), hooggevoelig troponine T hs-TnT , Vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), insulinegroeifactor 1 (IGF-1), hepatocytgroeifactor (HGF), stromale afgeleide factor 1 alfa (SDF-1 alfa) Urine: zwangerschapstest voor vrouwen die zwanger kunnen worden Stolling: protrombinetijd (PT), International Normalised Ratio (INR), geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) 4.3.7. Gelijktijdige medicatie Alle patiënten die aan het onderzoek deelnemen, moeten worden behandeld volgens evidence-based richtlijnen. Gelijktijdige medicatie zal tijdens het onderzoek worden geregistreerd.

4.3.8. Standaard echocardiografie Een rust-echocardiogram bij opname en na 4-6 maanden wordt opgenomen en digitaal opgeslagen. Zie details in 5.3.1 Alleen als de patiënt in aanmerking komt met LVEF ≤ 45% in de lokale meting, worden de patiënten gerandomiseerd

4.3.9. Onderzoekstherapie/placebo Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) (5 µg/kg tweemaal daags gedurende 5 dagen, subcutaan) of placebo (zoutoplossing tweemaal daags gedurende 5 dagen, subcutaan) zal ten minste 5 dagen daarna worden toegediend toelating.

Zowel bij patiënten behandeld met Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) als bij patiënten behandeld met placebo, onmiddellijk vóór de eerste dosis Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) of placebo en in de ochtend van de laatste dag van de behandeling waarop de piek van BMSC-mobilisatie wordt verwacht, een echocardiogram met behulp van een echocardiografisch contrastmiddel (Sonovue, Bracco) zal worden uitgevoerd op de dagen van toediening van het geneesmiddel of placebo, ECG, bloeddruk, bloedtelling en stollingsanalyses zal worden gecontroleerd.

Bij spier- en botpijn of ernstige hoofdpijn worden patiënten behandeld met paracetamol.

Bij leukocytose (> 40.000/mcl) wordt de dosis G-CSF in 24 uur gehalveerd en bij leukocytose (> 70.000/mcl) volledig gestopt.

Op basis van laboratoriumgegevens worden patiënten veilig ontslagen.

4.4. DUUR VAN DE STUDIE 4.4.1. Studieduur voor studiepatiënten Elke ingeschreven patiënt blijft gedurende de volledige studieduur in de studie, met een minimale follow-up van 1 jaar voor elke patiënt. De deelname van een onderzoekspatiënt kan om gegronde redenen vroegtijdig worden beëindigd, zoals de medische beslissing van de onderzoeker. De patiënt heeft op elk moment het recht om zijn/haar toestemming in te trekken zonder dat dit een negatieve invloed heeft op haar/zijn medische behandeling. De onderzoekers worden echter aangemoedigd om toestemming van de patiënt te vragen voor verdere telefonische vervolgcontacten van diegenen wiens beslissing om te stoppen was gebaseerd op de noodzaak van verdere poliklinische bezoeken.

4.4.2. Duur van het hele onderzoek Patiënten zullen worden ingeschreven tijdens een wervingsfase van ongeveer 2 jaar. Aangezien de minimale studieduur voor één patiënt één jaar is, is de totale studieduur ongeveer 3 jaar. De Data Monitoring Committee kan de studie op elk moment eerder beëindigen op basis van bezorgdheid over de veiligheid of op basis van de tussentijdse werkzaamheidsanalyse. Bevoegde autoriteiten/ethische commissies behouden zich het recht voor om de studie voortijdig te beëindigen volgens de geldende regelgeving. Bij een individueel studiecentrum kan de studie voortijdig worden beëindigd als het uitgevoerde werk niet in overeenstemming is met Good Clinical Practice (GCP).