RIGENERA 2.0-Testversion (RIGENERA)

1. EINFÜHRUNG 1.1. HINTERGRUND UND BEGRÜNDUNG DER STUDIE Die Langzeitprognose von Patienten mit akutem Myokardinfarkt (AMI) hat sich seit der Einführung von Reperfusionstherapien und insbesondere der primären Angioplastie zunehmend verbessert [1]. Bei einem Myokardinfarkt mit ST-Hebung (STEMI) ist die sofortige Wiedereröffnung akut verschlossener Koronararterien durch eine primäre Angioplastie die Therapie der Wahl zur Rettung eines ischämischen Myokards. Die plötzliche Wiederinitiierung des Blutflusses kann jedoch zu einer lokalen akuten Entzündungsreaktion mit weiteren endothelialen und myokardialen Schäden führen. Dieses Phänomen, das als „Reperfusionsschaden“ bezeichnet wird, könnte erklären, warum trotz optimaler myokardialer Reperfusion die kurzfristige Sterblichkeit nach AMI 7 % erreicht [1] und die Inzidenz von Herzinsuffizienz 15–20 % erreicht [2][3]. Trotz der Verwendung einer vollständigen konventionellen Behandlung, einschließlich ACE-Hemmern, Betablockern, Aldosteronhemmern und Diuretika, liegen die jährlichen Sterblichkeitsraten von Patienten mit Herzinsuffizienz nach einem Infarkt im Rahmen randomisierter kontrollierter Studien immer noch im Bereich von 10-13% und Rehospitalisierung wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz erfolgt mit einer jährlichen Rate von 6-8 % [4]. Registerdaten weisen auf ein düstereres Ergebnis in der klinischen Praxis der realen Welt hin. Ein Hauptgrund für die hohe Morbidität und Mortalität besteht darin, dass das Herz eine unzureichende regenerative Antwort auf die Myokardnekrose hat, die nach einem AMI aufrechterhalten wird; Der Zelltod durch den ischämischen Schaden kann zu fortschreitender ventrikulärer Dilatation und Dysfunktion durch die Prozesse des nachteiligen linksventrikulären Umbaus führen. Die Entdeckung von geweberesidenten Herzstammzellen im Herzen von Säugetieren [5] hat jedoch die lang gehegte Überzeugung in Frage gestellt, dass das Herz ein terminal differenziertes Organ ist, und eröffnet die Möglichkeit, aus dem Knochenmark stammende Stammzellen zur Reparatur des Herzens zu verwenden. In der Tat dokumentierten neuere experimentelle Studien, dass die Injektion von aus dem Knochenmark stammenden Zellen (BMC) in das Herz mit Infarkt die Bildung neu gebildeter Herzmuskelzellen stimuliert, obwohl der Ursprung dieser Muskelzellen immer noch umstritten ist[6]. Zahlreiche vorklinische Studien lieferten ein hohes Maß an Beweisen dafür, dass vom Knochenmark stammende Zellen zur Herzreparatur nach akuter Myokardverletzung beitragen, die Infarktausdehnung begrenzen und die Herzfunktion höchstwahrscheinlich über einen parakrinen Wirkungsmechanismus verbessern. Präklinische Beweise werden durch mehrere kleine bis mittelgroße klinische Studien bestätigt, die die vorteilhaften Wirkungen von aus dem Knochenmark stammenden Zellen zusätzlich zur hochmodernen Reperfusionsbehandlung zeigen [7]. Aus diesem Grund hat die Europäische Gemeinschaft kürzlich im Rahmen des FP-7 das Projekt „The effect of intracoronary reinfusion of bone marrow abgeleitete mononuclear cells (BM-MNC) on all cause-mortality in acute myocardial infarction (BAMI)“ mit dem Ziel finanziert, die Wirksamkeit definitiv nachzuweisen von BM-MNC bei Patienten mit Myokardinfarkt.

   In Anbetracht dessen, dass die Wiederherstellung der LV-Funktion nach einem Infarkt günstig mit der Mobilisierung von aus dem Knochenmark stammenden Stammzellen korreliert, die durch den endogenen Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) induziert wird [8-9], wurde die therapeutische Stammzellenmobilisierung als alternative Methode zur Verbesserung vorgeschlagen LV-Funktion nach dem Infarkt. Mehrere grundlegende Studien haben diese Vorstellung gestützt, die darauf hindeuten, dass die Mobilisierung von Stammzellen die LV-Funktion verbessern könnte, indem sie das Homing der Stammzellen im geschädigten Myokard zusätzlich zu einer günstigen direkten Wirkung von G-CSF auf das LV-Myokard erhöht [10-12].

   Auf dieser Grundlage haben mehrere Studien die Wirkung von G-CSF auf die LV-Funktion bei Patienten mit myokardialem Ergebnis mit gemischten Ergebnissen untersucht [13]. Im Allgemeinen erwies sich G-CSF als sicher, aber die Wirkung schien bescheiden zu sein. Bei Patienten mit großem Myokardinfarkt war die Wirkung jedoch signifikant und klinisch relevant und näherte sich einem Anstieg der LVEF um 5 %. Insbesondere in der Rigenera-Studie, die an der Katholischen Universität des Heiligen Herzens von Rom durchgeführt wurde, wurden 41 Patienten mit großem AMI der Vorderwand und einem hohen Risiko für ein ungünstiges Remodeling im Verhältnis 1:2 zu Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) randomisiert (10 μg/kg/Tag für 5 Tage) oder auf eine konventionelle Therapie. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5 Monaten zeigten die mit Lenograstim behandelten Patienten eine Verbesserung der LVEF um 5 %, ohne LV-Dilatation. Im Gegensatz dazu zeigten konventionell behandelte Patienten eine signifikante LV-Dilatation ohne eine Verbesserung der LVEF [14]. In der vorliegenden Studie erhielt eine Untergruppe von 8 Patienten, die randomisiert Lenograstim erhielten, auch die intravenöse Verabreichung eines Schwefelhexafluorid enthaltenden Ultraschallkontrastmittels der zweiten Generation (SonoVue®, Bracco, Mailand, Italien) (5 ml bei 1 ml/min). Myokardtrübung, um diagnostische Bilder durch Myokardkontrast-Echokardiographie zu sammeln. Interessanterweise ergab eine Post-hoc-Analyse, dass nur Patienten, die Sonovue® erhielten, einen signifikanten Nutzen für die LV-Funktion zeigten [unveröffentlichte Daten]. Dies könnte auf einen verstärkten Homing-Effekt von mobilisierten, aus Knochenmark stammenden Stammzellen aufgrund der myokardialen Zerstörung von Kontrastmittel-Mikrobläschen durch 3,5-MHz-Ultraschall, der von der Echo-Maschine erzeugt wird, zurückzuführen sein. Diesbezüglich zeigten zwei grundlegende Studien, dass die hochfokussierte Ultraschall-vermittelte Stimulation von Mikrobläschen die Migration von Stammzellen durch das myokardiale Endothel in das postischämische Myokard in vivo steigerte [15-16]. Darüber hinaus wurden kürzlich Langzeit-Follow-up-Daten (10 Jahre) der RIGENERA-Studie gesammelt, die die Sicherheit des Verfahrens und eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität bestätigen, bewertet durch die NYHA-Funktionsklasse, das Seattle Heart Failure Model, Minnesota Living with Heart Fragebogen zum Versagen (p < 0,005) beim Vergleich von Patienten, die mit G-CSF behandelt wurden, mit der Standardtherapie. Daten zur Wirksamkeit in Bezug auf LVEF, enddiastolisches Volumen und endsystolisches Volumen werden derzeit analysiert.

   Auf der Grundlage der vorherigen Ergebnisse wird die Studie Recupero dall'Infarto miocardico con G-CSF E Nuovi Esempi di Rigenerazione Avanzata (RIGENERA 2.0) speziell die Wirksamkeit der kombinierten Wirkung von subkutanem Granulozyten - Colony Stimulating Factor und Schwefelhexafluorid bei der Post untersuchen -Infarkt linksventrikuläre Funktion.

   1.2 NUTZEN-RISIKO-ABSCHÄTZUNG In jeder klinischen Studie muss der erwartete Nutzen gegen die mit der Studie verbundenen Risiken abgewogen werden. In früheren Untersuchungen, in denen G-CSF verwendet wurde, wurden keine G-CSF-assoziierten Nebenwirkungen berichtet. Lediglich die MAGIC-Studie wurde wegen möglicher Sicherheitsbedenken bei behandelten Patienten im Hinblick auf eine unerwartet hohe Restenoserate in gestenteten Gefäßen vorzeitig abgebrochen [17]. Allerdings erhielten nur drei Patienten in der G-CSF-Gruppe eine angiographische Nachsorge, so dass aus dieser Studie vernünftigerweise keine klare Schlussfolgerung über das Auftreten von Restenose gezogen werden sollte. In allen anderen Studien mit G-CSF waren die Nebenwirkungen zwischen Patienten und Kontrollen vergleichbar [13]. Dennoch wird G-CSF in großem Umfang in der Onkologie zur Behandlung von febriler Neutropenie und in der Hämatologie für diese Indikation und zur Mobilisierung von Stammzellen für die Transplantation verwendet. In dieser Hinsicht gilt G-CSF als einigermaßen sicher ohne jeglichen Zusammenhang mit einer dokumentierten Zunahme von Malignomen [18].

   SonoVue hat sich bei minimalem Risiko für Patienten als sicher und gut verträglich erwiesen. In klinischen Studien war die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse bei Patienten, die SonoVue erhielten, relativ gering (10,7 % insgesamt, 5,2 % im Zusammenhang mit dem Prüfprodukt). Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (2,1 %), Übelkeit (0,9 %), Brustschmerzen (0,8 %) und Brustbeschwerden (0,5 %). Alle anderen unerwünschten Ereignisse traten mit einer Häufigkeit von < 0,5 % auf. Die meisten unerwünschten Ereignisse waren mild und klangen spontan innerhalb kurzer Zeit ohne Folgeerscheinungen ab. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 0,43 % der Patienten auf und nur 0,08 % der Ereignisse standen in einem Zusammenhang mit der Verabreichung von SonoVue (wahrscheinlich, möglich oder unwahrscheinlich). In den von den Genehmigungsinhabern gesponserten Studien wurden keine produktbezogenen Todesfälle gemeldet.

   Die erwarteten Vorteile der RIGENERA 2.0-Studie für die Studienteilnehmer sind eine bessere LV-Funktion, ein Parameter, von dem bekannt ist, dass er das Langzeitergebnis beeinflusst. Dennoch werden die Leiter der verschiedenen an der vorliegenden Studie beteiligten Einheiten einen Datenüberwachungsausschuss bilden, der die Studie im Falle eines beobachteten Anstiegs der Rate unerwünschter Ereignisse stoppt.

2. STUDIENZIELE 2.1. PRIMÄRES ZIEL Primärer Wirksamkeitsendpunkt

   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) nach 6 Monaten, bewertet durch kardiale Magnetresonanz und zentral überprüft

   Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte:

   • Linksventrikuläres enddiastolisches Volumen (LVEDV), bewertet durch kardiale Magnetresonanz nach 6 Monaten nach 6 Monaten und zentral überprüft
   • Linksventrikuläres endsystolisches Volumen (LVEDV), bewertet durch kardiale Magnetresonanz nach 6 Monaten und zentral überprüft
   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), bewertet durch 2D-Echokardiographie nach 6 Monaten und zentral überprüft
   • Das linksventrikuläre enddiastolische Volumen (LVEDV) wurde durch 2D-Echokardiographie nach 6 Monaten bestimmt und zentral überprüft
   • Linksventrikuläres endsystolisches Volumen (LVEDV), bewertet durch 2D-Echokardiographie nach 6 Monaten und zentral überprüft
   • Häufigkeit klinischer schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (Tod, Myokardinfarkt, anhaltende Herzrhythmusstörungen, kardiogener Schock, Schlaganfall und Rehospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz nach 1 Jahr).

   Sicherheitsendpunkte:

   • Auftreten neuer neoplastischer und hämatologischer Erkrankungen

3. GESAMTGESTALTUNG UND PLAN DER STUDIE 3.1. ÜBERBLICK ÜBER DEN STUDIENABLAUF Die RIGENERA 2.0-Studie ist eine Placebo-kontrollierte, randomisierte, offene Phase-II-Studie mit verblindeter Bewertung der Endpunkte. Einhundertzwanzig STEMI-Patienten sollen in 4 italienischen Zentren eingeschrieben werden (Rom – Katholische Universität des Heiligen Herzens, Ferrara, Pisa und Padua). Patienten mit einem akuten Myokardinfarkt mit ST-Hebung gemäß der universellen Definition von AMI, die sich einer akuten Revaskularisation unterziehen (d. h. entweder akute PCI innerhalb von 24 Stunden nach Symptombeginn oder Thrombolyse innerhalb von 12 Stunden gefolgt von akuter PCI innerhalb von 24 Stunden nach Symptombeginn) werden an Prüfzentren untersucht. Patienten mit akuter PCI an anderen als den Prüfzentren (Rekrutierungszentren) können ebenfalls eingeschlossen werden: Interessierte Patienten können innerhalb von 3 bis 4 Tagen zum Screening an eines der teilnehmenden Studienzentren überwiesen werden. Die Einwilligung nach Aufklärung und die Beurteilung der Eignung der Patienten in Bezug auf Ein- und Ausschlusskriterien werden in den Rekrutierungszentren durchgeführt. Wenn alle anderen Eignungskriterien erfüllt sind, wird 3 bis 6 Tage nach der akuten PCI eine Echokardiographie durchgeführt und die Ejektionsfraktion quantifiziert. Im Falle einer LVEF ≤ 45 % wird der Patient je nach Standort im Verhältnis 1:1 elektronisch zu G-CSF und MCE oder Placebo und MCE randomisiert. Die Patienten werden randomisiert, um entweder subkutanen Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (Gruppe 1) oder Placebo (Gruppe 2) zu erhalten, die beide zusätzlich zu einem optimalen Behandlungsstandard und einer Myokard-Kontrast-Echokardiographie mit intravenöser Infusion von Schwefelhexafluorid hinzugefügt werden.

Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) (5 µg/kg zweimal täglich für 5 Tage, subkutan) oder Placebo (Kochsalzlösung zweimal täglich für 5 Tage, subkutan) wird mindestens 5 Tage nach der Aufnahme verabreicht.

Sowohl bei Patienten, die mit Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) behandelt wurden, als auch bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, unmittelbar vor der ersten Dosis von Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) oder Placebo und am Morgen der am letzten Behandlungstag, an dem der Höhepunkt der BMSC-Mobilisierung erwartet wird, wird ein Echokardiogramm mit einem echokardiographischen Kontrastmittel (Sonovue, Bracco) durchgeführt. In den Tagen der Verabreichung des Medikaments oder Placebos werden EKG, Blutdruck, Blutbild und Gerinnungsanalysen überwacht.

Bei Muskel- und Knochenschmerzen oder starken Kopfschmerzen werden Patienten mit Paracetamol behandelt.

Im Falle einer Leukozytose (> 40.000/mcl) wird die Dosis von G-CSF in 24 Stunden halbiert und im Falle einer Leukozytose (> 70.000/mcl) vollständig gestoppt.

Nach der Entlassung aus dem Krankenhaus kehren alle Studienpatienten nach 30 Tagen für eine Nachuntersuchung in das klinische Zentrum zurück. Sechs Monate nach der Randomisierung werden alle Patienten einer ambulanten Herz-Magnetresonanz- und konventionellen Echokardiographie unterzogen. Gleichzeitig werden alle Patienten einer myokardialen Kontrastechokardiographie unterzogen. Nach 1 Jahr nehmen alle Patienten an einem letzten Besuch vor Ort in den klinischen Zentren teil, um alle klinischen Ereignisse zu sammeln. Alle klinischen Endpunkte werden jedoch während der gesamten Nachverfolgung als aufgetreten gemeldet. Klinisch schwerwiegende unerwünschte kardio-zerebrovaskuläre Ereignisse (Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall und erneute Krankenhauseinweisung aufgrund von Herzinsuffizienz) nach 1 Jahr werden von einem Komitee für klinische Ereignisse entschieden, das gegenüber der Behandlungszuweisung des Patienten blind ist. Dadurch wird eine konsistente und unvoreingenommene Beurteilung von Ereignissen an allen Untersuchungsstandorten gewährleistet.

3.2. STUDIENPOPULATION 3.2.1. Anzahl der Patienten Insgesamt sollen etwa 120 männliche und weibliche Patienten in die RIGENERA 2.0-Studie aufgenommen werden. An der Anmeldung sind 4 italienische Zentren beteiligt (Roma, Pisa, Ferrara, Padua). Die Rekrutierungszentren führen ein Protokoll aller vorgeschlagenen Patienten.

3.2.2. Einschlusskriterien

1. Unterschriebene und datierte Einverständniserklärung
2. Männer und Frauen jeglicher ethnischer Herkunft im Alter von ≥ 18 Jahren
3. Patienten mit akutem Myokardinfarkt mit ST-Hebung gemäß der universellen Definition von AMI.
4. Erfolgreiche akute Reperfusionstherapie (Reststenose < 50 % und TIMI-Fluss ≥ 2) innerhalb von 24 Stunden nach Symptombeginn oder Thrombolyse innerhalb von 12 Stunden nach Symptombeginn, gefolgt von erfolgreicher perkutaner Koronarintervention (PCI) innerhalb von 24 Stunden nach Thrombolyse
5. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤ 45 % mit signifikanter regionaler Wandbewegungsanomalie, bewertet durch quantitative Echokardiographie 3 bis 6 Tage nach der Reperfusionstherapie

3.3.3. Ausschlusskriterien

1. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung
2. Schwangere, Stillende oder Frauen im gebärfähigen Alter, die eine Schwangerschaft nicht ausschließen können
3. Psychischer Zustand, der den Patienten unfähig macht, Art, Umfang und mögliche Folgen der Studie zu verstehen oder das Protokoll zu befolgen
4. Notwendigkeit der Revaskularisierung zusätzlicher Gefäße außerhalb der Zielkoronararterie nach Prüftherapie/Placebo-Verabreichung (zusätzliche Revaskularisierungen nach primärer PCI und vor Prüftherapie/Placebo-Verabreichung sind zulässig)
5. Anhaltender kardiogener Schock
6. Bekannte hämatologische und neoplastische Erkrankungen
7. Schwer eingeschränkte Nierenfunktion, d. h. eGFR < 30 ml/min
8. Anhaltendes Fieber oder Durchfall, die innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening nicht auf die Behandlung ansprachen, oder schwere Infektion
9. Unkontrollierter Bluthochdruck (systolisch >180 mmHg und diastolisch >120 mmHg)
10. Lebenserwartung von weniger als 2 Jahren aufgrund einer nicht kardialen Ursache oder einer neoplastischen Erkrankung

4. STUDIENVERFAHREN 4.1. VERFAHRENSPLAN Der Zeitplan für die Studienbewertung ist in Tabelle 1 aufgeführt. Screening-Tage -6 bis -3 Randomisierung Behandlungstag 0 bis 5 Erholungstag 5 bis 10 1 Monat 4-6 Monate Einverständniserklärung X Demographie X Anamnese X Killip-Klasse X X X NYHA-Klasse X X X Körperliche Untersuchung X X X Vitalfunktionen (BP und HR) X X X EKG X X X Sicherheitslabor X X (täglich) X X X Begleitmedikation X X X Nebenwirkungs-/Endpunkterfassung X X X X Echokardiographie+ X X Magnetresonanz X X Empfohlen, aber optional Blut (siehe unten) X X X Urin Schwangerschaftstest (falls zutreffend) X X X Untersuchungstherapie X X

♦Empfohlenes, aber optionales Blutscreening:

Hämatologie: Rotes Blutbild, weißes Blutbild Biochemie und Enzyme: Serumharnstoff, Serumharnsäure, Glutaminsäure-Oxalessigsäure-Transaminase (GOT), Glutaminsäure-Pyruvat-Transaminase (GPT), Laktatdehydrogenase (LDH), Gesamtcholesterin, Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin ( LDL), High Density Lipoprotein Cholesterin (HDL), Triglyceride, glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) Elektrolyte: Natrium, Kalium Herzmarker: Kreatinkinase (CK), Kreatinkinase Muskel-Gehirn (CK-MB), (hochempfindliches) Troponin T or I Gerinnung: International Normalized Ratio (INR) Hämatologie: Hämoglobin, Hämatokrit, rotes Blutbild, weißes Blutbild, Blutplättchen Biochemie und Enzyme: Serumharnstoff, Serumharnsäure, GOT, GPT, LDH, Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, HDL -Cholesterin, Triglyceride, HbA1C Elektrolyte: Natrium, Kalium Herzmarker: CK, CK-MB, (hochempfindliches) Troponin T oder I Gerinnung: INR

4.2. PATIENTEN-SCREENING UND RANDOMISIERUNG Die Patienten werden basierend auf den vorhandenen medizinischen Informationen aus dem Pool der AMI-Patienten in den klinischen Zentren rekrutiert. Patienten, bei denen die primäre PCI an anderen klinischen Zentren als dem Rekrutierungszentrum durchgeführt wurde, können ebenfalls eingeschlossen werden: Interessierte Patienten können innerhalb von 3 bis 4 Tagen zum Screening an eines der teilnehmenden Studienzentren überwiesen werden. Die Einverständniserklärung und Beurteilung der Eignung der Patienten in Bezug auf die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfolgt im Rekrutierungszentrum. Vor allen studienspezifischen Verfahren muss eine schriftliche Einverständniserklärung der Patienten eingeholt werden. Nach der Zustimmung durchlaufen die Patienten die für den Screening-Besuch aufgeführten Verfahren. Nachdem sichergestellt wurde, dass ein Patient alle anderen Eignungskriterien erfüllt, führt der Prüfarzt die Echokardiographie durch und es wird eine elektronische Aufzeichnung der Echokardiographie geführt und für nachfolgende Analysen an das zentrale Echokardiographie-Kernlabor übertragen. Nach lokaler Quantifizierung der linksventrikulären Ejektionsfraktion wird die Randomisierung für alle Patienten mit LVEF ≤ 45 % zugelassen. Bei der Randomisierung wird eine Patientennummer vergeben, die als Schlüsselidentifikation für den gesamten Studienzeitraum verwendet wird. Die Patienten werden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Prüftherapie oder einem Placebo zugeteilt. Patienten mit einer LVEF > 45 % werden nicht randomisiert, sondern als Screening-Versagen klassifiziert. Randomisierte, aber nicht behandelte Patienten werden ersetzt. Patienten, die die Studie nach der Behandlung abbrechen, werden nicht ersetzt.

4.3. BESCHREIBUNG DER STUDIENBEWERTUNGEN 4.3.1. Anamnese/Demografie Eine vollständige Anamnese wird von jedem Patienten beim Screening-Besuch erhoben. Demografische Daten wie Geschlecht, Alter und ethnische Herkunft sowie der Raucherstatus werden erfasst.

4.3.2. Killip-Klasse

Die Patienten werden gemäß dem Status der Killip-Klasse eingestuft. Definitionen des Bewertungssystems sind wie folgt:

Klasse I: Fehlen von Rasseln über den Lungenfeldern und Fehlen von S3. Kein Herzversagen. Keine klinischen Anzeichen einer Dekompensation.

Klasse II: Rales über 50 % oder weniger der Lungenfelder oder das Vorhandensein eines S3. Herzinsuffizienz. Diagnostische Kriterien sind Rasseln, S3-Galopp und venöse Hypertonie.

Klasse III: Rasseln über mehr als 50 % der Lungenfelder. Schwere Herzinsuffizienz. Offenes Lungenödem.

Klasse IV: Kardiogener Schock. Hypotonie (ein systolischer Blutdruck von weniger als 90 mmHg für mindestens 30 Minuten oder die Notwendigkeit unterstützender Maßnahmen zur Aufrechterhaltung eines systolischen Blutdrucks von mindestens 90 mmHg), Endorgan-Hypoperfusion (kühle Extremitäten oder eine Urinausscheidung von weniger als 30 ml/h und eine Herzfrequenz von mindestens 60 Schlägen pro Minute). Die hämodynamischen Kriterien sind ein Herzindex von nicht mehr als 2,2 l/min pro Quadratmeter Körperoberfläche und ein pulmonalkapillärer Keildruck von mindestens 15 mmHg. Anzeichen sind Hypotonie (systolischer Druck < 90 mm Hg) und Anzeichen einer peripheren Vasokonstriktion wie Oligurie, Zyanose und Diaphorese. Bei der Mehrzahl dieser Patienten bestand auch eine Herzinsuffizienz, oft mit Lungenödem.

4.3.3. Körperliche Untersuchung Alle Patienten werden standardmäßigen oder abgekürzten körperlichen Untersuchungen unterzogen. Die Standarduntersuchung basiert auf folgenden Körpersystemen: Körpertemperatur, HEENT (Kopf, Augen, Ohren, Nase, Rachen), Atmungssystem, Herz-Kreislauf-System, Bauch, Extremitäten, neurologisches System. Die verkürzte körperliche Untersuchung besteht aus Körpertemperatur, Atmungssystem, Herz-Kreislauf-System und Lymphknoten. Das Körpergewicht wird bei jeder körperlichen Untersuchung bestimmt. Die Körpergröße wird nur beim Screening erhoben.

4.3.4. Vitalfunktionen Blutdruck und Herzfrequenz im Ruhezustand werden mit einer Standardmethode bestimmt.

4.3.5. Elektrokardiographie Ein 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) wird aufgezeichnet. EKGs werden aufgezeichnet, während der Patient in Rückenlage ruht. Auffällige Befunde in EKG-Aufzeichnungen werden dokumentiert und die klinische Relevanz beurteilt. Eine nicht identifizierte Kopie des Ausgangs-EKGs wird digital gespeichert.

4.3.6. Klinisches Labor Blutentnahme und Probenanalyse werden im klinischen Zentrum durchgeführt. Der örtliche Prüfer ist für die ordnungsgemäße Beurteilung abnormaler Bluttestergebnisse und für die angemessene Patientenversorgung nach klinisch signifikanten pathologischen Ergebnissen verantwortlich. Bitte lesen Sie Abschnitt 6.4.5, um festzustellen, ob ein abnormaler Laborwert ein unerwünschtes Ereignis darstellen kann.

Die folgende Analyse wird beim Screening täglich während der fünf Behandlungstage (von Tag 0 bis Tag 5) und nach 5, 30 und 180 Tagen durchgeführt:

Vorführung:

Hämatologie: Hämoglobin, Hämatokrit, rotes Blutbild, weißes Blutbild, Blutplättchen Biochemie: Serum-Kreatinin, Serum-Harnstoff, Serum-Harnsäure, Glutaminsäure-Oxalessigsäure-Transaminase (GOT), Glutaminsäure-Pyruvat-Transaminase (GPT), Laktatdehydrogenase (LDH), gesamt Cholesterin, Lipoproteincholesterin niedriger Dichte (LDL), Lipoproteincholesterin hoher Dichte (HDL), Triglyceride, glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c), Kreatinkinase (CK), Kreatinkinase Muskel-Gehirn (CK-MB), hochempfindliches Troponin T hs-TnT , Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Insulin Growth Factor 1 (IGF-1), Hepatocyte Growth Factor (HGF), Stromal Derived Factor 1 alpha (SDF-1 alpha) Urin: Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter Gerinnung: Prothrombinzeit (PT), International Normalized Ratio (INR), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) 4.3.7. Begleitmedikation Alle an der Studie teilnehmenden Patienten sollten eine Behandlung gemäß evidenzbasierten Richtlinien erhalten. Begleitmedikationen werden während der gesamten Studie aufgezeichnet.

4.3.8. Standard-Echokardiographie Ein Ruhe-Echokardiogramm wird bei der Einschreibung und nach 4-6 Monaten aufgezeichnet und digital gespeichert. Siehe Details in 5.3.1 Nur wenn sich der Patient mit einer LVEF ≤ 45 % im lokalen Messwert qualifiziert, werden die Patienten randomisiert

4.3.9. Prüftherapie/Placebo Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) (5 µg/kg zweimal täglich für 5 Tage, subkutan) oder Placebo (Kochsalzlösung zweimal täglich für 5 Tage, subkutan) wird mindestens 5 Tage danach verabreicht Eintritt.

Sowohl bei Patienten, die mit Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) behandelt wurden, als auch bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, unmittelbar vor der ersten Dosis von Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) oder Placebo und am Morgen der Am letzten Behandlungstag, an dem der Höhepunkt der BMSC-Mobilisierung erwartet wird, wird in den Tagen der Verabreichung des Medikaments oder Placebos ein Echokardiogramm mit einem echokardiographischen Kontrastmittel (Sonovue, Bracco) durchgeführt, EKG, Blutdruck, Blutbild und Gerinnungsanalysen wird überwacht.

Bei Muskel- und Knochenschmerzen oder starken Kopfschmerzen werden Patienten mit Paracetamol behandelt.

Im Falle einer Leukozytose (> 40.000/mcl) wird die Dosis von G-CSF in 24 Stunden halbiert und im Falle einer Leukozytose (> 70.000/mcl) vollständig gestoppt.

Die Patienten werden auf der Grundlage von Labordaten sicher entlassen.

4.4. DAUER DER STUDIE 4.4.1. Studiendauer für Studienpatienten Jeder eingeschriebene Patient bleibt während der gesamten Studiendauer in der Studie, mit einer Mindestnachbeobachtungszeit von 1 Jahr für jeden Patienten. Die Teilnahme eines Studienpatienten kann aus wichtigem Grund, wie z. B. der medizinischen Entscheidung des Prüfarztes, vorzeitig beendet werden. Der Patient hat jederzeit das Recht, seine Einwilligung ohne negative Auswirkungen auf seine medizinische Behandlung zu widerrufen. Die Prüfärzte werden jedoch ermutigt, die Patienten, deren Entscheidung zum Absetzen auf der Notwendigkeit weiterer ambulanter Besuche beruhte, um die Erlaubnis des Patienten für weitere telefonische Nachsorgekontakte zu bitten.

4.4.2. Dauer der gesamten Studie Die Patienten werden während einer Rekrutierungsphase von etwa 2 Jahren aufgenommen. Da die Mindeststudiendauer für einen Patienten ein Jahr beträgt, beträgt die Gesamtstudiendauer ungefähr 3 Jahre. Der Datenüberwachungsausschuss kann die Studie jederzeit aufgrund von Sicherheitsbedenken oder basierend auf der vorläufigen Wirksamkeitsanalyse vorzeitig beenden. Zuständige Behörden/Ethikkommissionen behalten sich das Recht vor, die Studie gemäß den geltenden Vorschriften vorzeitig zu beenden. An einem einzelnen Studienzentrum kann die Studie vorzeitig beendet werden, wenn die durchgeführten Arbeiten nicht der Guten Klinischen Praxis (GCP) entsprechen.