RIGENERA 2.0 prøveversjon (RIGENERA)

1. INNLEDNING 1.1. BAKGRUNN OG BAKGRUNN FOR STUDIEN Langtidsprognosen for pasienter som lider av akutt hjerteinfarkt (AMI) har gradvis forbedret seg siden introduksjonen av reperfusjonsterapier og spesielt primær angioplastikk [1]. Ved hjerteinfarkt med ST-elevasjon (STEMI) er umiddelbar gjenåpning av akutt okkluderte koronararterier via primær angioplastikk den foretrukne behandlingen for å redde iskemisk myokard. Imidlertid kan den plutselige gjenoppstarten av blodstrømmen føre til en lokal akutt inflammatorisk respons med ytterligere endotel- og myokardskade. Dette fenomenet, beskrevet som 'reperfusjonsskade', kan forklare hvorfor, til tross for optimal myokard-reperfusjon, nærmer den kortsiktige dødeligheten etter AMI 7 % [1] og forekomsten av hjertesvikt nærmer seg 15-20 % [2][3]. Til tross for bruk av full konvensjonell behandling, inkludert ACE-hemmere, betablokkere, aldosteronhemmere og diuretika, i sammenheng med randomiserte kontrollerte studier er den årlige dødeligheten av pasienter med hjertesvikt etter infarkt fortsatt i området 10-13 % og rehospitalisering for forverring av hjertesvikt skjer med en årlig rate på 6-8 % [4]. Registerdata indikerer et mer dystert resultat i klinisk erfaring fra den virkelige verden. En hovedårsak til den høye sykeligheten og dødeligheten er at hjertet har en utilstrekkelig regenerativ respons på myokardnekrosen som oppstår etter AMI; celledød fra iskemisk skade kan føre til progressiv ventrikkelutvidelse og dysfunksjon gjennom prosessene med ugunstig venstre ventrikkelremodellering. Oppdagelsen av vevsresidente hjertestamceller i pattedyrhjertet [5] har imidlertid utfordret den langvarige troen på at hjertet er et terminalt differensiert organ og åpner for muligheten for å bruke benmargsavledede stamceller for å reparere hjertet. Faktisk har nyere eksperimentelle studier dokumentert at injeksjon av benmargsavledede celler (BMC) i det infarkterte hjertet stimulerer dannelsen av nydannede hjertemyocytter, selv om opprinnelsen til disse myocyttene fortsatt er et spørsmål om debatt[6]. Tallrike pre-kliniske studier ga høy grad av bevis for at benmargsavledede celler bidrar til hjertereparasjon etter akutt myokardskade, begrenser infarktutvidelsen og forbedrer hjertefunksjonen mest sannsynlig via en parakrin virkningsmekanisme. Prekliniske bevis bekreftes av flere små til middels store kliniske studier som viser gunstige effekter av benmargsavledede celler på toppen av den avanserte reperfusjonsbehandlingen [7]. Av denne grunn har European Community nylig finansiert innen FP-7 "Effekten av intrakoronar reinfusjon av benmargsavledede mononukleære celler (BM-MNC) på all årsak-dødelighet ved akutt hjerteinfarkt (BAMI)"-prosjektet som hadde som mål å definitivt demonstrere effekten av BM-MNC hos pasienter med hjerteinfarkt.

   Tatt i betraktning at utvinning av post-infarkt LV-funksjon er gunstig korrelert til benmargsavledet stamcellemobilisering indusert av endogen Granulocyte-Colony Stimulating Factor (G-CSF) [8-9], ble terapeutisk stamcellemobilisering foreslått som en alternativ metode for å forbedre post-infarkt LV funksjon. Flere grunnleggende studier har støttet denne oppfatningen som antyder at stamcellemobilisering kan forbedre LV-funksjonen ved å øke stamcellehosing i det skadede myokardiet i tillegg til en gunstig direkte effekt av G-CSF på LV-myokard [10-12].

   På disse grunnlagene har flere studier evaluert effekten av G-CSF på LV-funksjon hos pasienter med myokardresultater med blandede resultater [13]. Generelt ble G-CSF bevist trygt, men effekten virket beskjeden. Hos pasienter med stort hjerteinfarkt var effekten imidlertid signifikant og klinisk relevant og nærmet seg en 5 % økning i LVEF. Spesielt i Rigenera-forsøket utført ved det katolske universitetet i det hellige hjerte i Roma ble 41 pasienter med stor fremre vegg AMI med høy risiko for ugunstig ombygging randomisert 1:2 til Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) (10 μg/kg/dag i 5 dager) eller til konvensjonell behandling. Etter en median oppfølging på 5 måneder viste pasienter behandlet med Lenograstim en forbedring på 5 % i LVEF, i fravær av LV-dilatasjon. Derimot viste pasienter behandlet konvensjonelt signifikant LV-dilatasjon i fravær av en forbedring i LVEF [14]. I denne studien fikk en undergruppe på 8 pasienter randomisert til Lenograstim også administrering av et andregenerasjons ultralydkontrastmiddel som inneholdt svovelheksafluorid (SonoVue®, Bracco, Milano, Italia) administrert intravenøst ​​(5 ml ved 1 ml/min.) myokardopacifisering for å samle diagnostiske bilder ved myokardkontrastekkokardiografi. Interessant nok viste en post hoc-analyse at bare pasienter som fikk Sonovue® viste en signifikant fordel på LV-funksjonen [upubliserte data]. Dette kan skyldes en økt målsøkingseffekt av mobiliserte benmargsavledede stamceller på grunn av myokardødeleggelsen av kontrastmedium-mikrobobler ved 3,5 MHz ultralyd produsert av Echo-maskinen. I denne forbindelse viste to grunnleggende studier at den svært fokuserte ultralydmedierte stimuleringen av mikrobobler økte migreringen av stamceller over det myokardiale endotelet inn i det post-iskemiske myokardiet in vivo [15-16]. Videre har langsiktige (10 år) oppfølgingsdata fra RIGENERA-studien nylig blitt samlet inn, som bekrefter sikkerheten til prosedyren og en betydelig forbedring av livskvaliteten vurdert av NYHA funksjonsklasse, Seattle Heart Failure Model, Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (p<0,005) ved sammenligning av pasienter behandlet med G-CSF versus standard terapi. Data angående effekt, når det gjelder LVEF, endediastolisk volum og endesystolisk volum er for tiden under analyse.

   På grunnlag av de tidligere resultatene vil Recupero dall'Infarto miocardico con G-CSF E Nuovi Esempi di Rigenerazione Avanzata (RIGENERA 2.0)-studie spesifikt teste effekten av den kombinerte effekten av subkutan granulocytt - kolonistimulerende faktor og svovelheksafluorid på posten. -infarkt venstre ventrikkel funksjon.

   1.2 VURDERING AV FORDELER-RISIKO I hver klinisk utprøving må forventede fordeler veies opp mot studieassosierte risikoer. I tidligere undersøkelser hvor G-CSF har blitt brukt, ble det ikke rapportert noen G-CSF-assosierte bivirkninger. Bare MAGIC-studien ble stoppet for tidlig på grunn av mulige sikkerhetsproblemer hos behandlede pasienter i form av en uventet høy restenoserate i stentede kar [17]. Imidlertid fikk kun tre pasienter i G-CSF-gruppen angiografisk oppfølging, og derfor burde det ikke med rimelighet trekkes noen klar konklusjon om forekomsten av restenose fra denne studien. I alle andre studier med bruk av G-CSF var bivirkninger sammenlignbare mellom pasienter og kontroller [13]. Likevel brukes G-CSF i stor grad i onkologi for behandling av febril nøytropeni og i hematologi for denne indikasjonen og for mobilisering av stamceller for transplantasjon. I denne forbindelse anses G-CSF som rimelig trygt uten noen sammenheng med en dokumentert økning i maligniteter [18].

   SonoVue har vist seg å være trygt og godt tolerert med minimal risiko for pasienter. I kliniske studier var den totale forekomsten av bivirkninger relativt lav (10,7 % totalt, 5,2 % undersøkelsesproduktrelatert) hos personer som fikk SonoVue. De hyppigst rapporterte bivirkningene var hodepine (2,1 %), kvalme (0,9 %), brystsmerter (0,8 %) og ubehag i brystet (0,5 %). Alle andre bivirkninger oppsto med en frekvens på <0,5 %. De fleste bivirkningene var milde og forsvant spontant i løpet av kort tid uten følgetilstander. Alvorlige bivirkninger forekom hos 0,43 % av pasientene, og bare 0,08 % av hendelsene ble ansett for å ha en sammenheng med administrering av SonoVue (sannsynlig, mulig eller usannsynlig). Ingen produktrelaterte dødsfall ble rapportert i studier sponset av MAH.

   De forventede fordelene med RIGENERA 2.0-studien for studiedeltakere forventes bedre LV-funksjon, en parameter som er velkjent for å påvirke langsiktig resultat. Ikke desto mindre vil sjefene for de forskjellige enhetene som er involvert i denne studien danne en dataovervåkingskomité som vil stoppe studien i tilfelle en observert økning i frekvensen av uønskede hendelser.

2. STUDIEMÅL 2.1. PRIMÆR MÅL Primært effektendepunkt

   • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ved 6 måneder vurdert av hjertemagnetisk resonans og sentralt gjennomgått

   Sekundære effekt-endepunkter:

   • Venstre ventrikkel end-diastolisk volum (LVEDV) vurdert ved hjertemagnetisk resonans ved 6 måneder etter 6 måneder og sentralt gjennomgått
   • Venstre ventrikkel endesystolisk volum (LVEDV) vurdert ved hjertemagnetisk resonans etter 6 måneder og sentralt gjennomgått
   • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) vurdert ved 2D ekkokardiografi etter 6 måneder og sentralt gjennomgått
   • Venstre ventrikkel endediastolisk volum (LVEDV) vurdert ved 2D ekkokardiografi etter 6 måneder og sentralt gjennomgått
   • Venstre ventrikkel endesystolisk volum (LVEDV) vurdert ved 2D ekkokardiografi etter 6 måneder og sentralt gjennomgått
   • Forekomst av kliniske alvorlige bivirkninger (død, hjerteinfarkt, vedvarende hjertearytmier, kardiogent sjokk, hjerneslag og rehospitalisering på grunn av hjertesvikt etter 1 år).

   Sikkerhetsendepunkter:

   • Forekomst av nye neoplastiske og hematologiske sykdommer

3. STUDIETS OVERORDNEDE UTFORMING OG PLAN 3.1. OVERSIKT OVER STUDIEFLØT RIGENERA 2.0-studien er en fase II placebokontrollert, randomisert, åpen, med blindevaluering av endepunkter. Ett hundre og tjue STEMI-pasienter er planlagt registrert i 4 italienske sentre (Roma - Catholic University of the Sacred Heart, Ferrara, Pisa og Padua). Pasienter med et akutt hjerteinfarkt med ST-elevasjon som definert av den universelle definisjonen av AMI som gjennomgår akutt revaskularisering (dvs. enten akutt PCI innen 24 timer etter symptomdebut eller trombolyse innen 12 timer etterfulgt av akutt PCI innen 24 timer etter symptomdebut) vil bli screenet på undersøkelsessteder. Pasienter som hadde akutt PCI ved andre institusjoner enn undersøkelsesstedene (rekrutteringssentre) kan også inkluderes: interesserte pasienter kan henvises til screening til hvilket som helst av de deltakende studiestedene innen 3 til 4 dager. Informert samtykke og vurdering av kvalifisering av pasienter med hensyn til in- og eksklusjonskriterier vil bli gjort ved rekrutteringssentrene. Hvis alle andre kvalifikasjonskriterier er oppfylt, vil ekkokardiografi bli utført 3 til 6 dager etter den akutte PCI og ejeksjonsfraksjonen vil bli kvantifisert. Ved LVEF≤45 % vil pasienten bli 1:1 elektronisk randomisert til G-CSF og MCE eller placebo og MCE i henhold til sted. Pasienter vil bli randomisert til å motta enten subkutan granulocytt - kolonistimulerende faktor (gruppe 1) eller placebo (gruppe 2) begge lagt i tillegg til optimal standardbehandling og myokardkontrastekkokardiografi med intravenøs infusjon av svovelheksafluorid.

Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) (5 µg/kg to ganger daglig i 5 dager, subkutant) eller placebo (saltoppløsning to ganger daglig i 5 dager, subkutant) vil bli administrert minst 5 dager etter innleggelse.

Både hos pasienter behandlet med Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) og hos pasienter behandlet med placebo, rett før den første dosen av Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) eller placebo og om morgenen siste behandlingsdag hvor toppen av BMSC-mobilisering forventes, vil et ekkokardiogram med et ekkokardiografisk kontrastmiddel (Sonovue, Bracco) bli utført. I dagene med administrering av legemidlet eller placebo vil EKG, blodtrykk, blodtelling og koagulasjonsanalyser bli overvåket.

Ved muskel- og skjelettsmerter eller alvorlig hodepine vil pasienter bli behandlet med paracetamol.

Ved leukocytose (> 40 000/mcl) vil dosen av G-CSF på 24 timer halveres og ved leukocytose (> 70 000/mcl) stoppes helt.

Etter utskrivning fra sykehus vil alle studiepasienter returnere til det kliniske senteret for et oppfølgingsbesøk etter 30 dager. Seks måneder etter randomisering vil alle pasientene gjennomgå poliklinisk hjertemagnetisk resonans og konvensjonell ekkokardiografi. Samtidig skal alle pasienter gjennomgå myokardkontrastekkokardiografi. Etter 1 år vil alle pasienter delta på et siste stedsbesøk ved de kliniske sentrene for å samle inn eventuelle kliniske hendelser. Imidlertid vil alle kliniske endepunkter rapporteres som forekommende gjennom oppfølgingen. Klinisk Større uønskede kardio-cerebrovaskulære hendelser (død, hjerteinfarkt, hjerneslag og re-hospitalisering på grunn av hjertesvikt) etter 1 år vil bli dømt av en klinisk hendelseskomité blindet for pasientbehandlingsfordelingen. Dette vil sikre en konsistent og objektiv vurdering av hendelser på tvers av alle undersøkelsessteder.

3.2. STUDIEBEFOLKNING 3.2.1. Antall pasienter Totalt ca. 120 mannlige og kvinnelige pasienter er planlagt registrert i RIGENERA 2.0-studien. Påmelding vil involvere 4 italienske sentre (Roma, Pisa, Ferrara, Padua). Rekrutteringssentre vil føre en logg over alle pasienter som foreslås inkludert.

3.2.2. Inklusjonskriterier

1. Signert og datert informert samtykke
2. Menn og kvinner uansett etnisk opprinnelse i alderen ≥ 18 år
3. Pasienter med akutt hjerteinfarkt med ST-elevasjon som definert av den universelle definisjonen av AMI.
4. Vellykket akutt reperfusjonsbehandling (reststenose visuelt <50 % og TIMI flow ≥2) innen 24 timer etter symptomdebut eller trombolyse innen 12 timer etter symptomdebut etterfulgt av vellykket perkutan koronar intervensjon (PCI) innen 24 timer etter trombolyse
5. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≤ 45 % med signifikant regional veggbevegelsesavvik vurdert ved kvantitativ ekkokardiografi 3 til 6 dager etter reperfusjonsbehandling

3.3.3. Eksklusjonskriterier

1. Deltakelse i en annen klinisk studie innen 30 dager før randomisering
2. Gravide eller ammende kvinner eller kvinner i fertil alder kan ikke utelukke muligheten for graviditet
3. Psykisk tilstand som gjør pasienten ute av stand til å forstå arten, omfanget og mulige konsekvenser av studien eller å følge protokollen
4. Nødvendighet for å revaskularisere ytterligere kar, utenfor målkoronararterie etter undersøkelsesterapi/placeboadministrasjon (ytterligere revaskulariseringer etter primær PCI og før undersøkelsesterapi/placeboadministrering er tillatt)
5. Vedvarende kardiogent sjokk
6. Kjente hematologiske og neoplastiske sykdommer
7. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon, dvs. eGFR<30 ml/min
8. Vedvarende feber eller diaré reagerer ikke på behandling innen 4 uker før screening eller alvorlig infeksjon
9. Ukontrollert hypertensjon (systolisk >180 mmHg og diastolisk >120 mmHg)
10. Forventet levealder på mindre enn 2 år fra enhver ikke-kardiell årsak eller neoplastisk sykdom

4. STUDIEUTFØRELSE 4.1. TIDSPLAN FOR PROSEDYRER Tidsplanen for studievurdering er oppført i tabell 1. Screeningdager -6 til -3 Randomiseringsbehandling Dag 0 til 5 Restitusjon Dag 5 til 10 1 måned 4-6 måneder Informert samtykke X Demografi X Medisinsk historie X Killip-klasse X X X NYHA-klasse X X X Fysisk undersøkelse X X X Vitale tegn (BP og HR) X X X EKG X X X Sikkerhetslaboratorium X X (daglig) X X X Samtidige medisiner X X X Bivirkning / endepunktinnsamling X X X X Ekkokardiografi+ X X Magnetisk resonans X X Anbefalte, men valgfrie blod (se nedenfor) X X X Uringraviditetstest (der det er aktuelt) X X X Utredningsterapi X X

♦Anbefalt, men valgfri blodscreening:

Hematologi: Rødt blodtall, hvitt blodtall Biokjemi og enzymer: serumurea, serumurinsyre, glutamin-oksaloeddiksyretransaminase (GOT), glutamin-pyruvattransaminase (GPT), laktatdehydrogenase (LDH), totalkolesterol, lipoproteinkolesterol med lav tetthet ( LDL), høydensitetslipoproteinkolesterol (HDL), triglyserider, glykosylert hemoglobin (HbA1c) Elektrolytter: natrium, kalium Hjertemarkør: Kreatinkinase (CK), Kreatinkinase muskel-hjerne (CK-MB), (høysensitiv) troponin T eller I Koagulasjon: International Normalized Ratio (INR) Hematologi: hemoglobin, hematokrit, rødt blodantall, hvitt blod, blodplater Biokjemi og enzymer: serumurea, serumurinsyre, GOT, GPT, LDH, totalkolesterol, LDL-kolesterol., HDL -kolesterol, triglyserider, HbA1C Elektrolytter: natrium, kalium Hjertemarkør: CK, CK-MB, (høysensitiv) troponin T eller I Koagulasjon: INR

4.2. PASIENTSCREENING OG RANDOMISERING Pasienter vil bli rekruttert basert på eksisterende medisinsk informasjon fra poolen av AMI-pasienter ved de kliniske sentrene. Pasienter som fikk den primære PCI utført ved kliniske sentre som er forskjellige fra rekrutteringssenteret kan også inkluderes: interesserte pasienter kan henvises til screening til hvilket som helst av de deltakende studiestedene innen 3 til 4 dager. Informert samtykke og vurdering av kvalifisering av pasienter med hensyn til inklusjons- og eksklusjonskriterier vil bli gjort ved rekrutteringssenteret. Skriftlig informert samtykke må innhentes fra pasienter før eventuelle studiespesifikke prosedyrer. Etter samtykke gjennomgår pasientene prosedyrene som er oppført for screeningbesøket. Etter å ha forsikret seg om at en pasient oppfyller alle andre kvalifikasjonskriterier, vil etterforskeren utføre ekkokardiografien og en elektronisk journal over ekkokardiografien vil bli oppbevart og overført til det sentrale ekkokardiografiske kjernelaboratoriet for følgende analyser. Etter lokal kvantifisering av venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon vil randomisering tillates for alle pasienter med LVEF ≤ 45 %. Ved randomisering vil et pasientnummer som skal brukes som nøkkelidentifikator for hele studieperioden, bli oppgitt. Pasienter vil bli randomisert til undersøkelsesbehandling eller placebo i forholdet 1:1. Pasienter med LVEF > 45 % vil ikke randomiseres, men klassifiseres som screeningssvikt. Pasienter som er randomisert, men ikke behandlet, vil bli erstattet. Pasienter som avbryter studien etter behandling, vil ikke bli erstattet.

4.3. BESKRIVELSE AV STUDIEVURDERINGER 4.3.1. Sykehistorie / demografi En fullstendig sykehistorie vil bli innhentet fra hver pasient ved screeningbesøket. Demografi, inkludert kjønn, alder og etnisk opprinnelse, og røykestatus vil bli registrert.

4.3.2. Killip klasse

Pasienter vil bli rangert i henhold til Killip-klassens status. Definisjoner av karaktersystemet er som følger:

Klasse I: Fravær av raser over lungefeltene og fravær av S3. Ingen hjertesvikt. Ingen kliniske tegn på dekompensasjon.

Klasse II: Rales over 50 % eller mindre av lungefeltene eller tilstedeværelsen av en S3. Hjertefeil. Diagnostiske kriterier inkluderer raser, S3 galopp og venøs hypertensjon.

Klasse III: Rales over mer enn 50 % av lungefeltene. Alvorlig hjertesvikt. Frank lungeødem.

Klasse IV: Kardiogent sjokk. Hypotensjon (et systolisk blodtrykk på mindre enn 90 mmHg i minst 30 minutter eller behov for støttende tiltak for å opprettholde et systolisk blodtrykk på over eller lik 90 mmHg), endeorganhyperfusjon (kjøle ekstremiteter eller urinproduksjon på mindre enn 30 ml/t, og en hjertefrekvens på over eller lik 60 slag per minutt). De hemodynamiske kriteriene er en hjerteindeks på ikke mer enn 2,2 l/min per kvadratmeter kroppsoverflate og et pulmonært kapillært kiletrykk på minst 15 mmHg. Tegn inkluderer hypotensjon (systolisk trykk < 90 mm Hg) og tegn på perifer vasokonstriksjon som oliguri, cyanose og diaforese. Hjertesvikt, ofte med lungeødem, har også vært tilstede hos de fleste av disse pasientene.

4.3.3. Fysisk undersøkelse Alle pasienter skal gjennomgå standard eller forkortede fysiske undersøkelser. Standardundersøkelsen er basert på følgende kroppssystemer: kroppstemperatur, HEENT (hode, øyne, ører, nese, svelg), luftveier, kardiovaskulært system, mage, ekstremiteter, nevrologisk system. Den forkortede fysiske undersøkelsen består av kroppstemperatur, luftveier, kardiovaskulært system og lymfeknuter. Kroppsvekten vil bli bestemt ved hver fysisk undersøkelse. Kroppshøyden innhentes kun ved screening.

4.3.4. Vitale tegn Blodtrykk og hjertefrekvens i hvile vil bli bestemt ved hjelp av en standardmetode.

4.3.5. Elektrokardiografi Et elektrokardiogram med 12 avledninger (EKG) vil bli registrert. EKG vil bli registrert mens pasienten hviler i ryggleie. Unormale funn i EKG-opptak vil bli dokumentert og den kliniske relevansen vil bli vurdert. En avidentifisert kopi av baseline EKG vil bli lagret digitalt.

4.3.6. Klinisk laboratorium Blodprøvetaking og prøveanalyse vil bli utført ved klinisk senter. Den lokale etterforskeren er ansvarlig for riktig vurdering av unormale blodprøveresultater, og er ansvarlig for passende pasientbehandling etter klinisk signifikante patologiske resultater. Se avsnitt 6.4.5 for å fastslå om en unormal laboratorieverdi kan utgjøre en uønsket hendelse.

Følgende analyse vil bli oppnådd ved screening, daglig i løpet av de fem behandlingsdagene (fra dag 0 til dag 5) og etter 5, 30 og 180 dager:

Screening:

Hematologi: Hemoglobin, hematokrit, rødt blod, hvitt blod, blodplater Biokjemi: Serumkreatinin, serumurea, serumurinsyre, glutamin-oksaloeddiksyretransaminase (GOT), glutamin-pyruvattransaminase (GPT), laktatdehydrogenase (LDH), totalt kolesterol, lavdensitetslipoproteinkolesterol (LDL), høydensitetslipoproteinkolesterol (HDL), triglyserider, glykosylert hemoglobin (HbA1c), kreatinkinase (CK), kreatinkinase muskel-hjerne (CK-MB), høysensitiv troponin T hs-TnT , Vascular Endotelial Growth Factor (VEGF), Insulin Growth Factor 1 (IGF-1), hepatocytt Growth Factor (HGF), Stromal Derived Factor 1 alpha (SDF-1 alpha) Urin: Graviditetstest for kvinne i fertil alder Koagulasjon: Protrombintid (PT), International Normalized Ratio (INR), aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) 4.3.7. Samtidig medisinering Alle pasienter som deltar i studien bør få behandling i henhold til evidensbaserte retningslinjer. Samtidig medisinering vil bli registrert gjennom hele studien.

4.3.8. Standard ekkokardiografi Et hvileekkokardiogram ved innskrivning og ved 4-6 måneder vil bli registrert og digitalt lagret. Se detaljer i 5.3.1 Kun dersom pasienten kvalifiserer med LVEF ≤ 45 % i den lokale avlesningen, vil pasientene randomiseres

4.3.9. Utredningsterapi/placebo Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) (5 µg/kg to ganger daglig i 5 dager, subkutant) eller placebo (saltvannsoppløsning to ganger daglig i 5 dager, subkutant) vil bli administrert minst 5 dager etter adgang.

Både hos pasienter behandlet med Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) og hos pasienter behandlet med placebo, rett før den første dosen av Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) eller placebo og om morgenen siste behandlingsdag hvor toppen av BMSC-mobilisering forventes, vil et ekkokardiogram med et ekkokardiografisk kontrastmiddel (Sonovue, Bracco) bli utført i dagene med administrering av legemidlet eller placebo, EKG, blodtrykk, blodtall og koagulasjonsanalyser vil bli overvåket.

Ved muskel- og skjelettsmerter eller alvorlig hodepine vil pasienter bli behandlet med paracetamol.

Ved leukocytose (> 40 000/mcl) vil dosen av G-CSF på 24 timer halveres og ved leukocytose (> 70 000/mcl) stoppes helt.

Pasienter vil bli trygt utskrevet på grunnlag av laboratoriedata.

4.4. STUDIETS VARIGHET 4.4.1. Studievarighet for studiepasienter Hver innrullert pasient vil forbli i studien gjennom hele studiens varighet, med en minimumsoppfølging på 1 år for hver pasient. En studiepasients deltakelse kan avsluttes tidlig av rimelige årsaker, for eksempel etterforskerens medisinske avgjørelse. Pasienten har når som helst rett til å trekke samtykket tilbake uten negativ innvirkning på hans/hennes medisinske behandling. Utrederne oppfordres imidlertid til å be om tillatelse til pasienten for videre oppfølgende telefonkontakter fra de hvis beslutning om seponering var basert på behov for ytterligere polikliniske besøk.

4.4.2. Varighet av hele studien Pasienter vil bli registrert i løpet av en rekrutteringsfase på ca. 2 år. Siden minimum studievarighet for én pasient er ett år, er den totale studievarigheten omtrent 3 år. Dataovervåkingskomiteen kan avslutte studien tidligere basert på sikkerhetshensyn når som helst, eller basert på den midlertidige effektanalysen. Vedkommende myndigheter/etiske komiteer beholder retten til for tidlig avslutning av studiet i henhold til gjeldende regelverk. Ved et enkelt studiesenter kan studiet avsluttes tidlig dersom arbeidet som utføres ikke er i samsvar med god klinisk praksis (GCP).