Wersja próbna RIGENERA 2.0 (RIGENERA)

1. WPROWADZENIE 1.1. TŁO I ZASADY BADANIA Odległe rokowanie pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego (AMI) ulega stopniowej poprawie od czasu wprowadzenia terapii reperfuzyjnych, aw szczególności pierwotnej angioplastyki [1]. W przypadku zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) natychmiastowe ponowne otwarcie ostro zamkniętych tętnic wieńcowych poprzez pierwotną angioplastykę jest leczeniem z wyboru w celu uratowania niedokrwionego mięśnia sercowego. Jednak nagłe wznowienie przepływu krwi może prowadzić do miejscowej ostrej odpowiedzi zapalnej z dalszym uszkodzeniem śródbłonka i mięśnia sercowego. Zjawisko to, określane jako „uszkodzenie reperfuzyjne”, może wyjaśniać, dlaczego pomimo optymalnej reperfuzji mięśnia sercowego śmiertelność krótkoterminowa po AMI zbliża się do 7% [1], a częstość występowania niewydolności serca do 15–20% [2][3]. Pomimo stosowania pełnego leczenia konwencjonalnego, w tym inhibitorów ACE, beta-adrenolityków, inhibitorów aldosteronu i leków moczopędnych, w kontekście badań z randomizacją roczna śmiertelność pacjentów z pozawałową niewydolnością serca nadal mieści się w przedziale 10-13%, a ponowna hospitalizacja z powodu zaostrzenia niewydolności serca ma miejsce z częstością 6-8% rocznie [4]. Dane rejestrowe wskazują na bardziej ponury wynik w rzeczywistych doświadczeniach klinicznych. Główną przyczyną wysokiej zachorowalności i śmiertelności jest niewystarczająca reakcja regeneracyjna serca na martwicę mięśnia sercowego utrzymującą się po AMI; śmierć komórek spowodowana uszkodzeniem niedokrwiennym może prowadzić do postępującego poszerzenia i dysfunkcji komór poprzez procesy niekorzystnej przebudowy lewej komory. Jednak odkrycie sercowych komórek macierzystych rezydujących w tkankach serca ssaków [5] podważyło długo utrzymywane przekonanie, że serce jest narządem ostatecznie zróżnicowanym i otwiera możliwość wykorzystania komórek macierzystych pochodzących ze szpiku kostnego do naprawy serca. Rzeczywiście, ostatnie badania eksperymentalne udokumentowały, że wstrzyknięcie komórek pochodzących ze szpiku kostnego (BMC) do serca z zawałem stymuluje tworzenie nowo utworzonych miocytów serca, chociaż pochodzenie tych miocytów jest nadal przedmiotem dyskusji [6]. Liczne badania przedkliniczne dostarczyły wysokiego stopnia dowodów na to, że komórki pochodzące ze szpiku kostnego przyczyniają się do naprawy serca po ostrym uszkodzeniu mięśnia sercowego, ograniczają ekspansję zawału i poprawiają czynność serca najprawdopodobniej poprzez parakrynny mechanizm działania. Dowody przedkliniczne zostały potwierdzone przez kilka małych i średnich badań klinicznych wykazujących korzystny wpływ komórek pochodzących ze szpiku kostnego na uzupełnienie najnowocześniejszego leczenia reperfuzyjnego [7]. Z tego powodu Wspólnota Europejska niedawno sfinansowała w ramach 7PR projekt „Wpływ reinfuzji wewnątrzwieńcowej komórek jednojądrzastych pochodzących ze szpiku kostnego (BM-MNC) na całkowitą śmiertelność w ostrym zawale mięśnia sercowego (BAMI)”, którego celem było ostateczne wykazanie skuteczności BM-MNC u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego.

   Biorąc pod uwagę, że powrót funkcji LV po zawale jest korzystnie skorelowany z mobilizacją komórek macierzystych pochodzących ze szpiku kostnego, indukowaną przez endogenny czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) [8-9], zaproponowano terapeutyczną mobilizację komórek macierzystych jako alternatywną metodę poprawy funkcja pozawałowa LV. Kilka podstawowych badań potwierdziło tę tezę, sugerując, że mobilizacja komórek macierzystych może poprawić czynność LV poprzez zwiększenie naprowadzania komórek macierzystych w uszkodzonym mięśniu sercowym, oprócz korzystnego bezpośredniego wpływu G-CSF na mięsień LV [10-12].

   Na tej podstawie kilka badań oceniało wpływ G-CSF na czynność LV u pacjentów z wynikiem miokardium z mieszanymi wynikami [13]. Ogólnie G-CSF okazał się bezpieczny, ale efekt wydawał się skromny. Jednak u pacjentów z rozległym zawałem mięśnia sercowego efekt był znaczący i istotny klinicznie, osiągając prawie 5% wzrost LVEF. W szczególności w badaniu Rigenera, przeprowadzonym na Katolickim Uniwersytecie Najświętszego Serca w Rzymie, 41 pacjentów z rozległym AMI ściany przedniej, u których występowało wysokie ryzyko niekorzystnej przebudowy, zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:2 do grupy otrzymującej Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) (10 μg/kg/dobę przez 5 dni) lub na terapię konwencjonalną. Po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 5 miesięcy, u pacjentów leczonych lenograstymem stwierdzono poprawę LVEF o 5% przy braku rozstrzeni LV. Natomiast pacjenci leczeni konwencjonalnie wykazywali istotne poszerzenie LV przy braku poprawy LVEF [14]. W niniejszym badaniu podgrupie 8 pacjentów przydzielonych losowo do Lenograstimu podawano również ultrasonograficzny środek kontrastowy drugiej generacji zawierający sześciofluorek siarki (SonoVue®, Bracco, Mediolan, Włochy) podawany dożylnie (5 ml przy 1 ml/min) przez zmętnienie mięśnia sercowego w celu zebrania obrazów diagnostycznych za pomocą echokardiografii kontrastowej mięśnia sercowego. Co ciekawe, analiza post hoc wykazała, że ​​tylko pacjenci otrzymujący Sonovue® wykazywali znaczną poprawę funkcji LV [dane niepublikowane]. Może to być spowodowane zwiększonym efektem naprowadzania zmobilizowanych komórek macierzystych pochodzących ze szpiku kostnego w wyniku niszczenia przez mięsień sercowy mikropęcherzyków środka kontrastowego przez ultradźwięki o częstotliwości 3,5 MHz wytwarzane przez urządzenie Echo. W tym względzie dwa podstawowe badania wykazały, że silnie skoncentrowana stymulacja mikropęcherzyków za pośrednictwem ultradźwięków zwiększała migrację komórek macierzystych przez śródbłonek mięśnia sercowego do mięśnia sercowego po niedokrwieniu in vivo [15-16]. Ponadto niedawno zebrano dane z długoterminowej (10-letniej) obserwacji badania RIGENERA, potwierdzające bezpieczeństwo zabiegu i znaczną poprawę jakości życia ocenianą według klasy czynnościowej NYHA, Seattle Heart Failure Model, Minnesota Living with Heart Kwestionariusz niepowodzeń (p<0,005) przy porównywaniu pacjentów leczonych G-CSF z terapią standardową. Dane dotyczące skuteczności w zakresie LVEF, objętości końcoworozkurczowej i końcowoskurczowej są obecnie analizowane.

   Na podstawie wcześniejszych wyników, badanie The Recupero dall'Infarto miocardico con G-CSF E Nuovi Esempi di Rigenerazione Avanzata (RIGENERA 2.0) będzie w szczególności testować skuteczność połączonego działania podskórnego Granulocyte - Colony Stimulating Factor i sześciofluorku siarki na post -zawał funkcji lewej komory.

   1.2 OCENA KORZYŚCI I RYZYKA W każdym badaniu klinicznym należy porównać przewidywane korzyści z ryzykiem związanym z badaniem. W poprzednich badaniach, w których stosowano G-CSF, nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych związanych z G-CSF. Jedynie badanie MAGIC zostało przedwcześnie przerwane ze względu na możliwe obawy dotyczące bezpieczeństwa leczonych pacjentów w postaci nieoczekiwanie wysokiego odsetka restenoz w naczyniach ze stentem [17]. Jednak tylko trzech pacjentów w grupie otrzymującej G-CSF otrzymało obserwację angiograficzną, dlatego z tego badania nie należało wyciągać jasnych wniosków na temat częstości występowania restenozy. We wszystkich innych badaniach z użyciem G-CSF zdarzenia niepożądane były porównywalne między pacjentami i grupą kontrolną [13]. Niemniej jednak G-CSF jest szeroko stosowany w onkologii do leczenia gorączki neutropenicznej iw hematologii do tego wskazania oraz do mobilizacji komórek macierzystych do przeszczepów. Pod tym względem G-CSF jest uważany za dość bezpieczny i nie ma żadnego związku z udokumentowanym wzrostem zachorowań na nowotwory złośliwe [18].

   Wykazano, że SonoVue jest bezpieczny i dobrze tolerowany przy minimalnym ryzyku dla pacjentów. W badaniach klinicznych ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych była stosunkowo niska (10,7% ogółem, 5,2% związane z badanym produktem) u osób otrzymujących SonoVue. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były ból głowy (2,1%), nudności (0,9%), ból w klatce piersiowej (0,8%) i dyskomfort w klatce piersiowej (0,5%). Wszystkie inne zdarzenia niepożądane występowały z częstością <0,5%. Większość zdarzeń niepożądanych była łagodna i ustępowała samoistnie w krótkim czasie bez następstw. Poważne zdarzenia niepożądane wystąpiły u 0,43% pacjentów, a tylko 0,08% zdarzeń uznano za mające jakiś związek z podaniem SonoVue (prawdopodobne, możliwe lub mało prawdopodobne). W badaniach sponsorowanych przez podmiot odpowiedzialny nie zgłoszono żadnych zgonów związanych z produktem.

   Oczekiwane korzyści z badania RIGENERA 2.0 dla uczestników badania to lepsza czynność LV, parametr, o którym wiadomo, że ma wpływ na długoterminowe wyniki. Niemniej jednak szefowie różnych Jednostek zaangażowanych w niniejsze badanie utworzą Komitet Monitorowania Danych, który przerwie badanie w przypadku zaobserwowania wzrostu częstości zdarzeń niepożądanych.

2. CELE STUDIÓW 2.1. GŁÓWNY CEL Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności

   • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) po 6 miesiącach oceniana za pomocą rezonansu magnetycznego serca i weryfikowana centralnie

   Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności:

   • Objętość końcoworozkurczowa lewej komory (LVEDV) oceniana za pomocą rezonansu magnetycznego serca po 6 miesiącach po 6 miesiącach i centralnie oceniana
   • Objętość końcowoskurczowa lewej komory (LVEDV) oceniana za pomocą rezonansu magnetycznego serca po 6 miesiącach i oceniana centralnie
   • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) oceniana za pomocą echokardiografii 2D po 6 miesiącach i oceniana centralnie
   • Objętość końcoworozkurczowa lewej komory (LVEDV) oceniana za pomocą echokardiografii 2D po 6 miesiącach i oceniana centralnie
   • Objętość końcowoskurczowa lewej komory (LVEDV) oceniana za pomocą echokardiografii 2D po 6 miesiącach i oceniana centralnie
   • Częstość występowania poważnych klinicznych zdarzeń niepożądanych (zgon, zawał mięśnia sercowego, utrzymujące się zaburzenia rytmu serca, wstrząs kardiogenny, udar i ponowna hospitalizacja z powodu niewydolności serca po 1 roku).

   Punkty końcowe bezpieczeństwa:

   • Zapadalność na nowe choroby nowotworowe i hematologiczne

3. OGÓLNY PROJEKT I PLAN BADANIA 3.1. PRZEGLĄD PRZEBIEGU BADANIA Badanie RIGENERA 2.0 jest badaniem fazy II kontrolowanym placebo, randomizowanym, otwartym, z zaślepioną oceną punktów końcowych. Planuje się przyjęcie stu dwudziestu pacjentów ze STEMI w 4 włoskich ośrodkach (Rzym – Katolicki Uniwersytet Najświętszego Serca, Ferrara, Piza i Padwa). Pacjenci z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST zgodnie z uniwersalną definicją AMI poddawani ostrej rewaskularyzacji (tj. albo ostra PCI w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów, albo tromboliza w ciągu 12 godzin, a następnie ostra PCI w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów) zostaną przebadane w ośrodkach badawczych. Można również uwzględnić pacjentów, którzy mieli ostrą PCI w instytucjach innych niż ośrodki badawcze (ośrodki rekrutacyjne): zainteresowani pacjenci mogą zostać skierowani na badania przesiewowe do dowolnego z uczestniczących ośrodków badawczych w ciągu 3 do 4 dni. Świadoma zgoda i ocena kwalifikowalności pacjentów w odniesieniu do kryteriów włączenia i wykluczenia zostanie przeprowadzona w ośrodkach rekrutacyjnych. Jeśli wszystkie pozostałe kryteria kwalifikacyjne są spełnione, echokardiografia zostanie przeprowadzona 3 do 6 dni po ostrej PCI, a frakcja wyrzutowa zostanie określona ilościowo. W przypadku LVEF ≤45% pacjent zostanie elektronicznie zrandomizowany w stosunku 1:1 do G-CSF i MCE lub placebo i MCE, w zależności od miejsca. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grup otrzymujących granulocyty podskórne — czynnik stymulujący tworzenie kolonii (grupa 1) lub placebo (grupa 2), oba dodane jako dodatek do optymalnego standardu opieki i echokardiografii z kontrastem mięśnia sercowego z dożylnym wlewem heksafluorku siarki.

Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) (5 µg/kg dwa razy dziennie przez 5 dni, podskórnie) lub placebo (roztwór soli dwa razy dziennie przez 5 dni, podskórnie) zostanie podany co najmniej 5 dni po przyjęciu.

Zarówno u pacjentów leczonych Lenograstimem (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco), jak iu pacjentów otrzymujących placebo, bezpośrednio przed pierwszą dawką Lenograstimu (rhu G-CSF, Myerostim 34, Italfarmaco) lub placebo oraz rano w dniu ostatniego dnia leczenia, w którym spodziewany jest szczyt mobilizacji BMSC, zostanie wykonane badanie echokardiograficzne z użyciem echokardiograficznego środka kontrastowego (Sonovue, Bracco). W dniach podawania leku lub placebo będą monitorowane EKG, ciśnienie krwi, morfologia krwi i analizy krzepnięcia.

W przypadku bólu mięśni i kości lub silnego bólu głowy pacjenci będą leczeni paracetamolem.

W przypadku leukocytozy (> 40000/mcl) dawka G-CSF w ciągu 24 godzin zostanie zmniejszona o połowę, aw przypadku leukocytozy (> 70000/mcl) całkowicie zatrzymana.

Po wypisaniu ze szpitala wszyscy badani pacjenci powrócą do ośrodka klinicznego na wizytę kontrolną po 30 dniach. Sześć miesięcy po randomizacji wszyscy pacjenci zostaną poddani ambulatoryjnemu rezonansowi magnetycznemu serca i konwencjonalnej echokardiografii. W tym samym czasie wszyscy pacjenci zostaną poddani badaniu echokardiograficznemu z kontrastem mięśnia sercowego. W wieku 1 roku wszyscy pacjenci wezmą udział w ostatniej wizycie w ośrodku klinicznym zbierającym informacje o każdym zdarzeniu klinicznym. Jednak wszystkie kliniczne punkty końcowe będą zgłaszane jako występujące podczas obserwacji. Kliniczne poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (zgon, zawał mięśnia sercowego, udar i ponowna hospitalizacja z powodu niewydolności serca) po 1 roku zostaną rozstrzygnięte przez komitet ds. zdarzeń klinicznych, który nie zna przydziału leczenia pacjenta. Zapewni to spójną i bezstronną ocenę zdarzeń we wszystkich ośrodkach badawczych.

3.2. BADANA POPULACJA 3.2.1. Liczba pacjentów Planuje się włączenie około 120 pacjentów płci męskiej i żeńskiej do badania RIGENERA 2.0. Rekrutacja obejmie 4 włoskie ośrodki (Rzym, Piza, Ferrara, Padwa). Centra rekrutacyjne będą prowadzić rejestr wszystkich pacjentów proponowanych do włączenia.

3.2.2. Kryteria przyjęcia

1. Podpisana i opatrzona datą świadoma zgoda
2. Mężczyźni i kobiety dowolnego pochodzenia etnicznego w wieku ≥ 18 lat
3. Pacjenci z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST zgodnie z uniwersalną definicją AMI.
4. Skuteczna ostra terapia reperfuzyjna (widoczne zwężenie resztkowe <50% i przepływ TIMI ≥2) w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów lub tromboliza w ciągu 12 godzin od wystąpienia objawów, a następnie skuteczna przezskórna interwencja wieńcowa (PCI) w ciągu 24 godzin po trombolizie
5. Frakcja wyrzutowa lewej komory ≤ 45% z istotnymi regionalnymi zaburzeniami ruchomości ściany ocenianymi za pomocą echokardiografii ilościowej 3 do 6 dni po terapii reperfuzyjnej

3.3.3. Kryteria wyłączenia

1. Udział w innym badaniu klinicznym w ciągu 30 dni przed randomizacją
2. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub kobiety w wieku rozrodczym nie mogące wykluczyć możliwości zajścia w ciążę
3. Stan psychiczny uniemożliwiający pacjentowi zrozumienie charakteru, zakresu i możliwych konsekwencji badania lub postępowanie zgodnie z protokołem
4. Konieczność rewaskularyzacji dodatkowych naczyń, poza docelową tętnicą wieńcową po terapii eksperymentalnej/podaniu placebo (dozwolone są dodatkowe rewaskularyzacje po pierwotnej PCI i przed terapią badaną/placebo)
5. Trwały wstrząs kardiogenny
6. Znane choroby hematologiczne i nowotworowe
7. Ciężkie zaburzenia czynności nerek, tj. eGFR <30 ml/min
8. Utrzymująca się gorączka lub biegunka niereagujące na leczenie w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym lub ciężka infekcja
9. Niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe >180 mmHg i rozkurczowe >120 mmHg)
10. Oczekiwana długość życia poniżej 2 lat z jakiejkolwiek przyczyny pozasercowej lub choroby nowotworowej

4. PROWADZENIE STUDIÓW 4.1. HARMONOGRAM POSTĘPOWANIA Harmonogram oceniania studiów przedstawia tabela 1. Badanie przesiewowe Dni od -6 do - 3 Randomizacja Dzień leczenia Od 0 do 5 Dzień rekonwalescencji Od 5 do 10 1 miesiąc 4-6 miesięcy Świadoma zgoda X Dane demograficzne X Historia medyczna X Klasa Killipa X X X Klasa NYHA X X X Badanie fizykalne X X X Parametry życiowe (ciśnienie tętnicze i tętno) X X X EKG X X X Laboratorium bezpieczeństwa X X (codziennie) X X X Leki towarzyszące X X X Zdarzenie niepożądane / zbieranie punktów końcowych X X X X Echokardiografia+ X X Rezonans magnetyczny X X Zalecane, ale opcjonalne Pobieranie krwi (patrz poniżej) X X X Mocz Test ciążowy (jeśli dotyczy) X X X Terapia badawcza X X

♦Zalecane, ale opcjonalne badanie krwi:

Hematologia: morfologia czerwonych krwinek, morfologia białych krwi Biochemia i enzymy: mocznik w surowicy, kwas moczowy w surowicy, transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (GOT), transaminaza glutaminowo-pirogronianowa (GPT), dehydrogenaza mleczanowa (LDH), cholesterol całkowity, cholesterol lipoproteinowy o małej gęstości ( LDL), cholesterol lipoproteinowy o wysokiej gęstości (HDL), trójglicerydy, hemoglobina glikozylowana (HbA1c) Elektrolity: sód, potas Marker sercowy: kinaza kreatynowa (CK), kinaza kreatynowa mięśni-mózg (CK-MB), (wysokoczuła) troponina T lub I Koagulacja: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) Hematologia: hemoglobina, hematokryt, liczba krwinek czerwonych, liczba białych krwinek, płytki krwi Biochemia i enzymy: mocznik w surowicy, kwas moczowy w surowicy, GOT, GPT, LDH, cholesterol całkowity, cholesterol LDL, HDL -cholesterol, triglicerydy, HbA1C Elektrolity: sód, potas Markery sercowe: CK, CK-MB, (wysokoczuła) troponina T lub I Koagulacja: INR

4.2. PRZESIEWANIE PACJENTÓW I RANDOMIZACJA Pacjenci będą rekrutowani na podstawie istniejących informacji medycznych z puli pacjentów z AMI w ośrodkach klinicznych. Można również uwzględnić pacjentów, u których wykonano pierwotną PCI w ośrodkach klinicznych innych niż ośrodek rekrutacyjny: zainteresowani pacjenci mogą zostać skierowani na badania przesiewowe do dowolnego z uczestniczących ośrodków badawczych w ciągu 3 do 4 dni. Świadoma zgoda i ocena kwalifikowalności pacjentów w odniesieniu do kryteriów włączenia i wyłączenia zostanie przeprowadzona w ośrodku rekrutacyjnym. Przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur związanych z badaniem należy uzyskać pisemną świadomą zgodę od pacjentów. Po wyrażeniu zgody pacjenci poddawani są zabiegom wymienionym dla wizyty przesiewowej. Po upewnieniu się, że pacjent spełnia wszystkie inne kryteria kwalifikacyjne, badacz przeprowadzi badanie echokardiograficzne, a elektroniczny zapis badania echokardiograficznego zostanie zachowany i przesłany do centralnego laboratorium podstawowego badania echokardiograficznego w celu przeprowadzenia dalszych analiz. Po miejscowym oznaczeniu ilościowym frakcji wyrzutowej lewej komory, randomizacja będzie dozwolona dla wszystkich pacjentów z LVEF ≤ 45%. Podczas randomizacji zostanie podany numer pacjenta, który będzie używany jako kluczowy identyfikator przez cały okres badania. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy terapii eksperymentalnej lub placebo w stosunku 1:1. Pacjenci z LVEF > 45% nie będą randomizowani, ale zostaną sklasyfikowani jako niepowodzenie badań przesiewowych. Pacjenci przydzieleni losowo, ale nieleczeni, zostaną wymienieni. Pacjenci, którzy zakończą udział w badaniu po leczeniu, nie zostaną zastąpieni.

4.3. OPIS OCEN Z BADANIA 4.3.1. Historia medyczna / dane demograficzne Podczas wizyty przesiewowej od każdego pacjenta zostanie uzyskana pełna historia medyczna. Rejestrowane będą dane demograficzne, w tym płeć, wiek i pochodzenie etniczne oraz status palenia.

4.3.2. Klasa Killipa

Pacjenci zostaną uszeregowani zgodnie ze statusem klasy Killipa. Definicje systemu oceniania są następujące:

Klasa I: Brak rzężeń nad polami płucnymi i brak S3. Brak niewydolności serca. Brak klinicznych objawów dekompensacji.

Klasa II: Rzeki powyżej 50% lub mniej pól płucnych lub obecność S3. Niewydolność serca. Kryteria diagnostyczne obejmują rzężenia, galop S3 i nadciśnienie żylne.

Klasa III: rzężenia na ponad 50% pól płucnych. Ciężka niewydolność serca. Frankowski obrzęk płuc.

Klasa IV: Wstrząs kardiogenny. Niedociśnienie (skurczowe ciśnienie krwi mniejsze niż 90 mmHg przez co najmniej 30 minut lub konieczność zastosowania środków wspomagających w celu utrzymania skurczowego ciśnienia krwi równego lub wyższego niż 90 mmHg), hipoperfuzja narządów końcowych (zimne kończyny lub wydalanie moczu mniej niż 30 ml/h, a częstość akcji serca większa lub równa 60 uderzeniom na minutę). Kryteria hemodynamiczne to wskaźnik sercowy nie większy niż 2,2 l/min na metr kwadratowy powierzchni ciała i ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych co najmniej 15 mmHg. Objawy obejmują niedociśnienie (ciśnienie skurczowe < 90 mm Hg) i objawy skurczu naczyń obwodowych, takie jak skąpomocz, sinica i obfite pocenie się. U większości tych pacjentów występowała również niewydolność serca, często z obrzękiem płuc.

4.3.3. Badanie fizykalne Wszyscy pacjenci zostaną poddani standardowym lub skróconym badaniom fizykalnym. Standardowe badanie obejmuje następujące układy ciała: temperaturę ciała, HEENT (głowa, oczy, uszy, nos, gardło), układ oddechowy, układ sercowo-naczyniowy, brzuch, kończyny, układ neurologiczny. Skrócone badanie fizykalne obejmuje temperaturę ciała, układ oddechowy, układ sercowo-naczyniowy i węzły chłonne. Masa ciała zostanie określona podczas każdego badania fizykalnego. Wysokość ciała zostanie uzyskana tylko podczas badania przesiewowego.

4.3.4. Oznaki życiowe Ciśnienie krwi i tętno w spoczynku zostaną określone przy użyciu standardowej metody.

4.3.5. Elektrokardiografia Zostanie zarejestrowany 12-odprowadzeniowy elektrokardiogram (EKG). Zapis EKG odbywa się, gdy pacjent leży w pozycji leżącej. Nieprawidłowe wyniki w zapisach EKG zostaną udokumentowane, a znaczenie kliniczne zostanie ocenione. Pozbawiona elementów umożliwiających identyfikację kopia podstawowego EKG zostanie zapisana cyfrowo.

4.3.6. Laboratorium kliniczne Pobieranie krwi i analiza próbek zostaną przeprowadzone w ośrodku klinicznym. Lokalny badacz jest odpowiedzialny za właściwą ocenę nieprawidłowych wyników badań krwi i odpowiada za odpowiednią opiekę nad pacjentem po klinicznie istotnych wynikach patologicznych. Należy zapoznać się z punktem 6.4.5, aby ustalić, czy nieprawidłowa wartość laboratoryjna może stanowić zdarzenie niepożądane.

Poniższa analiza zostanie przeprowadzona podczas badania przesiewowego, codziennie przez pięć dni leczenia (od dnia 0 do dnia 5) oraz po 5, 30 i 180 dniach:

Ekranizacja:

Hematologia: Hemoglobina, hematokryt, morfologia krwinek czerwonych, liczba białych krwinek, płytki krwi Biochemia: kreatynina w surowicy, mocznik w surowicy, kwas moczowy w surowicy, transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (GOT), transaminaza glutaminowo-pirogronianowa (GPT), dehydrogenaza mleczanowa (LDH), suma cholesterol, cholesterol lipoproteinowy o małej gęstości (LDL), cholesterol lipoproteinowy o dużej gęstości (HDL), trójglicerydy, hemoglobina glikozylowana (HbA1c), kinaza kreatynowa (CK), kinaza kreatynowa mięśni-mózg (CK-MB), troponina T hs-TnT o wysokiej czułości , czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), czynnik wzrostu insuliny 1 (IGF-1), czynnik wzrostu hepatocytów (HGF), czynnik pochodzenia zrębu 1 alfa (SDF-1 alfa) Mocz: Test ciążowy dla kobiety w wieku rozrodczym Koagulacja: Czas protrombinowy (PT), międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) 4.3.7. Leki towarzyszące Wszyscy pacjenci biorący udział w badaniu powinni być leczeni zgodnie z wytycznymi opartymi na dowodach. Leki towarzyszące będą rejestrowane przez cały czas trwania badania.

4.3.8. Standardowa echokardiografia Echokardiogram spoczynkowy podczas rejestracji i po 4-6 miesiącach zostanie zarejestrowany i zapisany cyfrowo. Zobacz szczegóły w 5.3.1 Tylko jeśli pacjent kwalifikuje się z LVEF ≤ 45% w lokalnym odczycie, pacjenci zostaną zrandomizowani

4.3.9. Terapia badawcza/placebo Lenograstim (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco) (5 µg/kg dwa razy dziennie przez 5 dni, podskórnie) lub placebo (roztwór soli fizjologicznej dwa razy dziennie przez 5 dni, podskórnie) zostanie podany co najmniej 5 dni po wstęp.

Zarówno u pacjentów leczonych Lenograstimem (rhu G-CSF, Myelostim 34, Italfarmaco), jak iu pacjentów otrzymujących placebo, bezpośrednio przed pierwszą dawką Lenograstimu (rhu G-CSF, Myerostim 34, Italfarmaco) lub placebo oraz rano w dniu ostatniego dnia leczenia, w którym spodziewany jest szczyt mobilizacji BMSC, w dniach podawania leku lub placebo zostanie wykonane badanie echokardiograficzne z użyciem echokardiograficznego środka kontrastowego (Sonovue, Bracco), wykonanie EKG, ciśnienia tętniczego, morfologii i krzepnięcia będzie monitorowany.

W przypadku bólu mięśni i kości lub silnego bólu głowy pacjenci będą leczeni paracetamolem.

W przypadku leukocytozy (> 40000/mcl) dawka G-CSF w ciągu 24 godzin zostanie zmniejszona o połowę, aw przypadku leukocytozy (> 70000/mcl) całkowicie zatrzymana.

Pacjenci będą bezpiecznie wypisywani na podstawie danych laboratoryjnych.

4.4. CZAS TRWANIA BADANIA 4.4.1. Czas trwania badania dla pacjentów uczestniczących w badaniu Każdy zakwalifikowany pacjent pozostanie w badaniu przez cały czas trwania badania, z minimalnym okresem obserwacji każdego pacjenta wynoszącym 1 rok. Udział pacjenta w badaniu może zostać zakończony wcześniej z uzasadnionego powodu, takiego jak decyzja medyczna badacza. W każdej chwili pacjent ma prawo do cofnięcia zgody bez negatywnego wpływu na jego leczenie. Jednak zachęca się badaczy, aby prosili pacjentów o zgodę na dalsze kontrolne kontakty telefoniczne od tych, których decyzja o przerwaniu leczenia była oparta na potrzebie dalszych wizyt ambulatoryjnych.

4.4.2. Czas trwania całego badania Pacjenci zostaną włączeni do badania w fazie rekrutacji trwającej około 2 lat. Ponieważ minimalny czas trwania badania dla jednego pacjenta wynosi jeden rok, całkowity czas trwania badania wynosi około 3 lat. Komitet Monitorowania Danych może zakończyć badanie wcześniej w dowolnym momencie ze względów bezpieczeństwa lub na podstawie tymczasowej analizy skuteczności. Właściwe organy/komisje etyczne zachowują prawo do przedterminowego przerwania badania zgodnie z obowiązującymi przepisami. W indywidualnym ośrodku badanie może zostać zakończone wcześniej, jeśli wykonywana praca nie jest zgodna z Dobrymi Praktykami Klinicznymi (GCP).