8-Chloroadenosin v léčbě pacientů s recidivující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémií
13. listopadu 2023 aktualizováno: City of Hope Medical Center
Fáze I/II studie 8-chlor-adenosinu u recidivující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémie
Tato studie fáze I/II studuje vedlejší účinky a nejlepší dávku 8-chloroadenosinu a sleduje, jak dobře funguje při léčbě pacientů s akutní myeloidní leukémií, která se vrátila po určité době zlepšení (relaps) nebo nereaguje na léčbu (refrakterní ).
Léky používané v chemoterapii, jako je 8-chloradenosin, působí různými způsoby k zastavení růstu rakovinných buněk, buď tím, že zabíjejí buňky, že jim brání v dělení, nebo tím, že brání jejich šíření.
Přehled studie
Postavení
Dokončeno
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
PRIMÁRNÍ CÍLE:
I. Stanovit maximální tolerovanou dávku (doporučená dávka fáze II, RP2D) 8-chloradenosinu, pokud je podáván jako jediná látka, u pacientů s relabující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémií. (Fáze I) II. Posoudit snášenlivost a bezpečnost 8-chloradenosinu v každé dávkové hladině hodnocením toxicit včetně: typu, frekvence, závažnosti, přiřazení, časového průběhu a trvání. (Fáze I) III. Odhadnout míru odezvy a vyhodnotit protinádorovou aktivitu 8-chlor-adenosinu, pokud je podáván jako jediná látka, podle míry úplné remise (kompletní remise [CR] + kompletní remise s neúplným obnovením krevního obrazu [CRi]). (fáze II)
DRUHÉ CÍLE:
I. Vyhodnotit reakci onemocnění na 8-chlor-adenosin u refrakterní/recidivující akutní myeloidní leukémie (AML) na každé testované hladině dávky. (Fáze I) II. Získat odhady trvání remise a pravděpodobností přežití (celkové a bez příhod). (Fáze II) III. Získat odhad celkové míry odpovědi (CR + CRi + částečná odpověď [PR]). (Fáze II) IV. Shrnout a vyhodnotit toxicitu podle typu, frekvence, závažnosti, přiřazení, časového průběhu a trvání. (fáze II)
CÍLE KLINICKÉ FARMAKOLOGIE:
I. Popsat plazmatickou, močovou a buněčnou farmakokinetiku 8-chlor-adenosinu a metabolitů.
II. Stanovit dopad 8-chlor-adenosinu na buněčný adenosintrifosfát (ATP) v AML blastech.
III. Zhodnotit dopad terapie 8-chlor-adenosinem na vybrané ribonukleové kyseliny (RNA) s krátkou životností a odpovídající proteiny v cirkulujících AML blastech.
IV. Ke korelaci klinických odpovědí a toxicity s hladinou 8-chlor-adenosinu v plazmě/moči (farmakokinetické [PK]), buněčným 8-chlor-ATP (PK) a buněčným poolem ATP.
PRŮZKUMNÉ MOLEKULÁRNÍ CÍLE EX-VIVO:
I. Stanovení cytotoxicity 8-chloradenosinu vůči leukemickým progenitorovým buňkám in vitro.
II. Vytvořit předběžnou RNA/mikroRNA (miRNA) signaturu v leukemických progenitorových buňkách a prozkoumat její možnou souvislost s in vitro cytotoxicitou vůči 8-chloradenosinu.
III. Prozkoumat možnou souvislost mezi předběžným podpisem RNA/miRNA a klinickou odpovědí na 8-chlor-adenosin.
PŘEHLED: Toto je fáze I studie s eskalací dávek následovaná studií fáze II.
Pacienti dostávají 8-chloradenosin intravenózně (IV) během 4 hodin ve dnech 1-5. Léčba se opakuje každých 28 dní až ve 4 cyklech v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Po ukončení studijní léčby jsou pacienti sledováni po 30 dnech a poté každé 3 měsíce po dobu až 2 let.
Typ studie
Intervenční
Zápis (Aktuální)
20
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
California
-
Duarte, California, Spojené státy, 91010
- City of Hope Medical Center
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Všechny subjekty musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas
- Pacienti musí mít očekávanou délku života > 3 měsíce
- Pacienti musí vykazovat výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
- Pacienti musí mít diagnózu AML podle klasifikace hematologických novotvarů Světové zdravotnické organizace (WHO).
Pacienti musí splňovat jedno ze tří kritérií historie léčby:
- Recidivující AML, u kterých selhala alespoň 1 řada záchranné terapie
- De novo AML, kteří nedosáhli CR po 2 liniích terapie
- AML vyvíjející se z myelodysplastického syndromu (MDS) nebo myeloproliferativní poruchy, u kterých selhala hypometylační látka nebo indukční chemoterapie
- Pacienti, u kterých došlo k relapsu po alogenní transplantaci hematopoetických buněk (HCT), jsou způsobilí, pokud jsou alespoň 3 měsíce po HCT, nemají aktivní reakci štěpu vs. hostitel (GVHD) a nemají imunosupresi s výjimkou udržovací dávky steroidů (prednison 10 mg /den nebo méně)
- Nejméně 2 týdny od předchozí chemoterapie nebo radiační terapie do začátku léčby, s výjimkou léčby hydroxyureou nebo kortikosteroidy, která může pokračovat během cyklu 1
- Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x horní hranice normy (ULN)
- Celkový bilirubin =< 1,5 X ULN
- Korigovaný QT (QTc) =< 480 ms
- Vypočtená clearance kreatininu (CrCl) >= 50 ml/min za 24hodinový sběr moči nebo Cockcroft-Gaultův vzorec
- Negativní test na beta-lidský choriový gonadotropin (beta-HCG) v séru nebo moči (pouze u žen ve fertilním věku), který se má provést lokálně během období screeningu
- Souhlas žen ve fertilním věku a sexuálně aktivních mužů k používání účinné metody antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce nebo abstinence) před vstupem do studie a po dobu tří měsíců po trvání účasti ve studii; účinky studijní léčby na vyvíjející se plod mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky; pokud žena během účasti ve studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
Kritéria vyloučení:
- Současné nebo plánované použití jiných zkoumaných látek nebo souběžná biologická chemoterapie nebo radiační terapie během období studijní léčby
- Očekává se, že podstoupí HCT do 120 dnů od zápisu
- Současné nebo plánované užívání látek, které prodlužují QTc nebo u nichž existuje podezření na prodloužení QTc
- Diagnóza akutní promyelocytární leukémie
- Aktivní leukémie centrálního nervového systému
- Aktivní plísňová infekce nebo bakteriální sepse
- Aktivní peptický vřed
- Srdeční selhání nebo srdeční arytmie v anamnéze
- Jiná aktivní malignita kromě lokalizovaného karcinomu kůže, močového měchýře, prostaty, prsu nebo karcinomu děložního čípku in situ
- Těhotné ženy a ženy, které kojí; 8-chloro-adenosin je látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky 8-chlor-adenosinem, mělo by být kojení přerušeno, pokud je matka léčena 8-chlor-adenosinem
- Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie
- Potenciální účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou)
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Sekvenční přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Fáze I - 100 mg/m^2 1hodinová infuze
100 mg/m^2 8-chlor-adenosin podávaný v jednohodinové intravenózní infuzi denně po dobu prvních 5 dnů každého 28denního cyklu, až do čtyř cyklů.
|
Korelační studie
Korelační studie
Vzhledem k tomu, IV
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Fáze I - 200 mg/m^2 1hodinová infuze
200 mg/m^2 8-chlor-adenosin podávaný v jednohodinové intravenózní infuzi denně po dobu prvních 5 dnů každého 28denního cyklu, až do čtyř cyklů.
|
Korelační studie
Korelační studie
Vzhledem k tomu, IV
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Fáze I - 400 mg/m^2 1hodinová infuze
400 mg/m^2 8-chlor-adenosin podávaný v jednohodinové intravenózní infuzi denně po dobu prvních 5 dnů každého 28denního cyklu, až do čtyř cyklů.
|
Korelační studie
Korelační studie
Vzhledem k tomu, IV
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Fáze I - 800 mg/m^2 1hodinová infuze
800 mg/m^2 8-chlor-adenosin podávaný v jednohodinové intravenózní infuzi denně po dobu prvních 5 dnů každého 28denního cyklu, až do čtyř cyklů.
|
Korelační studie
Korelační studie
Vzhledem k tomu, IV
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Fáze I - 400 mg/m^2 4hodinová infuze
400 mg/m^2 8-chlor-adenosin podávaný čtyřhodinovou intravenózní infuzí denně po dobu prvních 5 dnů každého 28denního cyklu, až do čtyř cyklů.
|
Korelační studie
Korelační studie
Vzhledem k tomu, IV
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Fáze I - 600 mg/m^2 4hodinová infuze
600 mg/m^2 8-chlor-adenosin podávaný čtyřhodinovou intravenózní infuzí denně po dobu prvních 5 dnů každého 28denního cyklu, až do čtyř cyklů.
|
Korelační studie
Korelační studie
Vzhledem k tomu, IV
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Doporučená dávka II. fáze (RP2D) 8-chloradenosinu (8-Cl-Ado)
Časové okno: Až 28 dní po prvním podání studijní látky.
|
Podle standardních pravidel 3+3, kde nejvyšší DL, která produkovala ≤ 1/6 DLT v cyklu 1, by byla definována jako maximální tolerovaná dávka (MTD).
RP2D 8-Cl-Ado by obecně byla MTD, ale mohla by být nižší než původně vypočítaná MTD, jak bylo stanoveno z přehledu dostupných údajů a kumulativních toxicit z fáze 1.
|
Až 28 dní po prvním podání studijní látky.
|
|
Toxicita limitující dávku (DLT)
Časové okno: Až 28 dní po prvním podání studijní látky.
|
Toxicita byla hodnocena podle NCI-Common Terminology Criteria for Adverse Events verze 4.03.
DLT byla definována jako jakákoli z následujících toxicit (viz podrobnosti v části 13.2 protokolu), které se vyskytují během cyklu 1 podle CTCAE verze 4.03 a byly považovány za související se studovaným lékem.
|
Až 28 dní po prvním podání studijní látky.
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Úplná remise (CR + CRi)
Časové okno: Až 2 roky po prvním podání studijní látky.
|
Míra kompletní remise (CR + CRi) založená na kritériích Döhner 2010 a vypočtená jako procento hodnotitelných pacientů, u kterých byla potvrzena CR nebo CRi, slouží k hodnocení protinádorové aktivity 8-chloradenosinu.
|
Až 2 roky po prvním podání studijní látky.
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Plazmatické farmakokinetické (PK) parametry 8-chlor-adenosinu, jeho deaminovaného metabolitu, 8-chlor-inosinu, a jeho báze 8-chlor-adenin
Časové okno: Kurz 1: předinfuze, začátek infuze, během posledních 15 minut infuze, konec infuze (EOI), 1, 3, 6–8 a 12–18 hodin po infuzi (den 1); předinfuze, začátek infuze během posledních 15 minut a EOI (dny 2-5)
|
Budou kvantifikovány jako proměnné kontinuálního měření.
Pro shrnutí hladin 8-chlor-adenosinu a jeho metabolitů v každém časovém bodě se použijí popisné statistiky a grafická zobrazení, aby se vyhodnotily změny měření před a po léčbě.
K určení, zda došlo ke statisticky významné změně, se použije párový t-test.
Souhrnná statistika PK/farmakodynamických (PD) parametrů pro populaci bude odvozena z parametrů získaných od jednotlivých pacientů.
|
Kurz 1: předinfuze, začátek infuze, během posledních 15 minut infuze, konec infuze (EOI), 1, 3, 6–8 a 12–18 hodin po infuzi (den 1); předinfuze, začátek infuze během posledních 15 minut a EOI (dny 2-5)
|
|
Buněčné PK parametry koncentrací 8-chlor-adenosinu a 8-chlor-ATP v cirkulujících leukemických buňkách v periferní krvi
Časové okno: Kurz 1: pre-infuze, začátek infuze, během posledních 15 minut infuze, EOI, 1, 3, 6-8 a 12-18 hodin po infuzi (den 1); předinfuze, začátek infuze během posledních 15 minut a EOI (dny 2-5)
|
Budou kvantifikovány jako proměnné kontinuálního měření.
Pro shrnutí hladin 8-chlor-adenosinu a jeho metabolitů v každém časovém bodě se použijí popisné statistiky a grafická zobrazení, aby se vyhodnotily změny měření před a po léčbě.
K určení, zda došlo ke statisticky významné změně, se použije párový t-test.
Souhrnná statistika PK/PD parametrů pro populaci bude odvozena z parametrů získaných od jednotlivých pacientů.
|
Kurz 1: pre-infuze, začátek infuze, během posledních 15 minut infuze, EOI, 1, 3, 6-8 a 12-18 hodin po infuzi (den 1); předinfuze, začátek infuze během posledních 15 minut a EOI (dny 2-5)
|
|
PK parametry moči 8-chlor-adenosinu, jeho deaminovaného metabolitu 8-chlor-inosinu a jeho báze 8-chlor-adeninu
Časové okno: 0-8 hodin, 8-16 hodin a 16-24 hodin během prvních 24 hodin po podání v den 1
|
Budou kvantifikovány jako proměnné kontinuálního měření.
Pro shrnutí hladin 8-chlor-adenosinu a jeho metabolitů v každém časovém bodě se použijí popisné statistiky a grafická zobrazení, aby se vyhodnotily změny měření před a po léčbě.
K určení, zda došlo ke statisticky významné změně, se použije párový t-test.
Souhrnná statistika PK/PD parametrů pro populaci bude odvozena z parametrů získaných od jednotlivých pacientů.
|
0-8 hodin, 8-16 hodin a 16-24 hodin během prvních 24 hodin po podání v den 1
|
|
Úroveň proteinové exprese a proteinové modifikace
Časové okno: Až do dne 22
|
Hladina proteinu (např. fosforylace, štěpení a modifikace mastných kyselin) bude shrnuta popisně pomocí průměrů, mediánů, standardních odchylek a rozsahů.
Souhrnná statistika PK/PD parametrů pro populaci bude odvozena z parametrů získaných od jednotlivých pacientů.
|
Až do dne 22
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Vinod Pullarkat, City of Hope Medical Center
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
2. září 2015
Primární dokončení (Aktuální)
9. března 2021
Dokončení studie (Aktuální)
16. března 2021
Termíny zápisu do studia
První předloženo
10. června 2015
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
24. července 2015
První zveřejněno (Odhadovaný)
28. července 2015
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)
5. prosince 2023
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
13. listopadu 2023
Naposledy ověřeno
1. listopadu 2023
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Novotvary podle histologického typu
- Novotvary
- Nemoci kostní dřeně
- Hematologická onemocnění
- Myelodysplastické syndromy
- Leukémie
- Leukémie, myeloidní
- Leukémie, myeloidní, akutní
- Fyziologické účinky léků
- Neurotransmiterové látky
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Látky proti arytmii
- Vazodilatační činidla
- Agenti periferního nervového systému
- Analgetika
- Agenti smyslového systému
- Purinergní činidla
- Agonisté purinergního P1 receptoru
- Purinergní agonisté
- Adenosin
Další identifikační čísla studie
- 14269 (Jiný identifikátor: City of Hope Comprehensive Cancer Center)
- 123456 (Innovate UK)
- NCI-2015-00871 (Identifikátor registru: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- 122489
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .