8-Chloroadenosine bij de behandeling van patiënten met recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie
13 november 2023 bijgewerkt door: City of Hope Medical Center
Een fase I/II-studie van 8-chloor-adenosine bij recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie
Deze fase I/II-studie bestudeert de bijwerkingen en de beste dosis van 8-chlooradenosine en om te zien hoe goed het werkt bij de behandeling van patiënten met acute myeloïde leukemie die is teruggekeerd na een periode van verbetering (recidief) of niet reageert op behandeling (refractaire ).
Geneesmiddelen die bij chemotherapie worden gebruikt, zoals 8-chlooradenosine, werken op verschillende manieren om de groei van kankercellen te stoppen, hetzij door de cellen te doden, hetzij door te voorkomen dat ze zich delen, hetzij door te voorkomen dat ze zich verspreiden.
Studie Overzicht
Toestand
Voltooid
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
PRIMAIRE DOELEN:
I. Het bepalen van de maximaal getolereerde dosis (aanbevolen fase II-dosis, RP2D) van 8-chloor-adenosine, indien toegediend als monotherapie, bij patiënten met recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie. (Fase I) II. Om de verdraagbaarheid en veiligheid van 8-chloor-adenosine op elk dosisniveau te beoordelen door evaluatie van toxiciteiten, waaronder: type, frequentie, ernst, attributie, tijdsverloop en duur. (Fase I) III. Om het responspercentage te schatten en de antitumoractiviteit van 8-chloor-adenosine te evalueren, wanneer het als monotherapie wordt gegeven, zoals beoordeeld aan de hand van het percentage volledige remissie (complete remissie [CR] + volledige remissie met onvolledig herstel van het bloedbeeld [CRi]). (Fase II)
SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN:
I. Het evalueren van de ziekterespons op 8-chloor-adenosine bij refractaire/recidiverende acute myeloïde leukemie (AML) op elk getest dosisniveau. (Fase I) II. Schattingen verkrijgen van remissieduur en overlevingskansen (algemeen en gebeurtenisvrij). (Fase II) III. Om een schatting te krijgen van het totale responspercentage (CR + CRi + partiële respons [PR]). (Fase II) IV. Toxiciteiten samenvatten en evalueren op type, frequentie, ernst, attributie, tijdsverloop en duur. (Fase II)
KLINISCHE FARMACOLOGISCHE DOELSTELLINGEN:
I. Om de plasma-, urinaire en cellulaire farmacokinetiek van 8-chloor-adenosine en metabolieten te beschrijven.
II. Om de impact van 8-chloor-adenosine op de cellulaire adenosinetrifosfaat (ATP) pool in AML-blasten te bepalen.
III. Om de impact van 8-chloor-adenosine-therapie op geselecteerde kortlevende messenger (m) ribonucleïnezuren (RNA's) en overeenkomstige eiwitten in circulerende AML-blasten te beoordelen.
IV. Om klinische reacties en toxiciteit te correleren met plasma/urine 8-chloor-adenosine-spiegel (farmacokinetisch [PK]), cellulair 8-chloor-ATP (PK) en cellulaire ATP-pool.
VERKENNENDE EX-VIVO MOLECULAIRE DOELSTELLINGEN:
I. Om de cytotoxiciteit van 8-chloor-adenosine voor leukemische voorlopercellen in vitro te bepalen.
II. Om een voorlopige pre-treatment RNA/micro RNA (miRNA) signatuur in leukemische voorlopercellen te genereren, en de mogelijke associatie ervan met in vitro cytotoxiciteit voor 8-chloor-adenosine te onderzoeken.
III. Om de mogelijke associatie tussen de voorlopige RNA / miRNA-signatuur en klinische respons op 8-chloor-adenosine te onderzoeken.
OVERZICHT: Dit is een fase I-studie met dosisescalatie, gevolgd door een fase II-studie.
Patiënten krijgen 8-chloor-adenosine intraveneus (IV) gedurende 4 uur op dag 1-5. De behandeling wordt elke 28 dagen herhaald gedurende maximaal 4 kuren bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Na voltooiing van de studiebehandeling worden patiënten gedurende 30 dagen gevolgd en daarna elke 3 maanden gedurende maximaal 2 jaar.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
20
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
California
-
Duarte, California, Verenigde Staten, 91010
- City of Hope Medical Center
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Alle proefpersonen moeten het vermogen hebben om te begrijpen en de bereidheid hebben om een schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen
- Patiënten moeten een levensverwachting hebben van > 3 maanden
- Patiënten moeten een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0-2 vertonen
- Patiënten moeten een diagnose van AML hebben volgens de classificatie van hematologische neoplasmata van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).
Patiënten moeten voldoen aan een van de drie criteria voor de behandelingsgeschiedenis:
- Recidiverende AML die ten minste 1 lijn van salvagetherapie heeft gefaald
- De novo AML die na 2 therapielijnen geen CR hebben bereikt
- AML die evolueert van myelodysplastisch syndroom (MDS) of myeloproliferatieve stoornis die hypomethyleringsmiddel of inductiechemotherapie hebben gefaald
- Patiënten met een terugval na allogene hematopoëtische celtransplantatie (HCT) komen in aanmerking als ze ten minste 3 maanden na HCT zijn, geen actieve graft-versus-host-ziekte (GVHD) hebben en geen immunosuppressie hebben, behalve de onderhoudsdosis steroïden (prednison 10 mg /dag of minder)
- Minstens 2 weken vanaf voorafgaande chemotherapie of bestraling tot het moment van aanvang van de behandeling, behalve voor behandeling met hydroxyurea of corticosteroïden, die kan worden voortgezet tot cyclus 1
- Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x bovengrens van normaal (ULN)
- Totaal bilirubine =< 1,5 X ULN
- Gecorrigeerde QT (QTc) =< 480 ms
- Berekende creatinineklaring (CrCl) >= 50 ml/min per 24 uur urineverzameling of de Cockcroft-Gault-formule
- Negatieve bèta-humaan choriongonadotrofine (bèta-HCG)-test in serum of urine (alleen vrouwen die zwanger kunnen worden), plaatselijk uit te voeren binnen de screeningperiode
- Instemming van vrouwen die zwanger kunnen worden en seksueel actieve mannen om een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie of onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en gedurende drie maanden na deelname aan het onderzoek; de effecten van de onderzoeksbehandeling op een zich ontwikkelende foetus kunnen teratogene of abortieve effecten hebben; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan het onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
Uitsluitingscriteria:
- Huidig of gepland gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen, of gelijktijdige biologische chemotherapie of bestralingstherapie tijdens de behandelperiode van het onderzoek
- Zal naar verwachting HCT ondergaan binnen 120 dagen na inschrijving
- Huidig of gepland gebruik van middelen die QTc verlengen of vermoedelijk verlengen
- Diagnose van acute promyelocytische leukemie
- Actieve leukemie van het centrale zenuwstelsel
- Actieve schimmelinfectie of bacteriële sepsis
- Actieve maagzweerziekte
- Geschiedenis van hartfalen of hartritmestoornissen
- Andere actieve maligniteiten behalve gelokaliseerde huidkanker, blaas-, prostaat-, borst- of cervicaal carcinoom in situ
- Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven; 8-chloor-adenosine is een middel met mogelijk teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met 8-chloor-adenosine, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met 8-chloor-adenosine
- Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie vanwege veiligheidsoverwegingen of naleving van klinische studieprocedures
- Potentiële deelnemers die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet alle onderzoeksprocedures kunnen naleven (inclusief nalevingsproblemen met betrekking tot haalbaarheid/logistiek)
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Sequentiële toewijzing
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Fase I - 100 mg/m^2 Infusie van 1 uur
100 mg/m^2 8-chloor-adenosine toegediend via een intraveneuze infusie van één uur per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke cyclus van 28 dagen, tot maximaal vier cycli.
|
Correlatieve studies
Correlatieve studies
IV gegeven
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Fase I - 200 mg/m^2 Infusie van 1 uur
200 mg/m^2 8-chloor-adenosine toegediend via een intraveneuze infusie van één uur per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke cyclus van 28 dagen, maximaal vier cycli.
|
Correlatieve studies
Correlatieve studies
IV gegeven
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Fase I - 400 mg/m^2 Infusie van 1 uur
400 mg/m^2 8-chloor-adenosine toegediend via een intraveneuze infusie van één uur per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke cyclus van 28 dagen, maximaal vier cycli.
|
Correlatieve studies
Correlatieve studies
IV gegeven
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Fase I - 800 mg/m^2 Infusie van 1 uur
800 mg/m^2 8-chloor-adenosine toegediend via een intraveneuze infusie van één uur per dag gedurende de eerste 5 dagen van elke cyclus van 28 dagen, tot maximaal vier cycli.
|
Correlatieve studies
Correlatieve studies
IV gegeven
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Fase I - 400 mg/m^2 Infusie van 4 uur
400 mg/m^2 8-chloor-adenosine dagelijks toegediend via een vier uur durend intraveneus infuus gedurende de eerste 5 dagen van elke cyclus van 28 dagen, tot maximaal vier cycli.
|
Correlatieve studies
Correlatieve studies
IV gegeven
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Fase I - 600 mg/m² 4 uur durende infusie
600 mg/m^2 8-chloor-adenosine dagelijks toegediend via een vier uur durend intraveneus infuus gedurende de eerste 5 dagen van elke cyclus van 28 dagen, tot maximaal vier cycli.
|
Correlatieve studies
Correlatieve studies
IV gegeven
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aanbevolen fase II-dosis (RP2D) van 8-chlooradenosine (8-Cl-Ado)
Tijdsspanne: Tot 28 dagen na de eerste toediening van het studiemiddel.
|
Volgens de standaard 3+3-regels, waarbij de hoogste DL die ≤ 1/6 DLT's produceerde in cyclus 1, zou worden gedefinieerd als de maximaal getolereerde dosis (MTD).
De RP2D van 8-Cl-Ado zou over het algemeen de MTD zijn, maar deze kan lager zijn dan de aanvankelijk berekende MTD zoals bepaald op basis van een beoordeling van de beschikbare gegevens en cumulatieve toxiciteiten uit fase 1.
|
Tot 28 dagen na de eerste toediening van het studiemiddel.
|
|
Dosisbeperkende toxiciteit (DLT)
Tijdsspanne: Tot 28 dagen na de eerste toediening van het studiemiddel.
|
De toxiciteit werd beoordeeld volgens de NCI-Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 4.03.
Een DLT werd gedefinieerd als een van de volgende toxiciteiten (zie de details in paragraaf 13.2 van het protocol) die optreden tijdens cyclus 1, volgens CTCAE versie 4.03, en die werden beschouwd als gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel.
|
Tot 28 dagen na de eerste toediening van het studiemiddel.
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Compleet remissiepercentage (CR + CRi)
Tijdsspanne: Tot 2 jaar na de eerste toediening van het studiemiddel.
|
Percentage volledige remissie (CR + CRi), gebaseerd op de criteria van Döhner 2010 en berekend als het percentage evalueerbare patiënten bij wie CR of CRi is bevestigd, is bedoeld om de antitumoractiviteit van 8-chlooradenosine te evalueren.
|
Tot 2 jaar na de eerste toediening van het studiemiddel.
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Farmacokinetische plasmaparameters (PK) van 8-chloor-adenosine, zijn gedeamineerde metaboliet, 8-chloor-inosine, en zijn base 8-chloor-adenine
Tijdsspanne: Kuur 1: pre-infusie, start van infusie, binnen laatste 15 minuten van infusie, einde van infusie (EOI), 1, 3, 6-8 en 12-18 uur na infusie (dag 1); pre-infusie, start van infusie, binnen de laatste 15 minuten, en EOI (dagen 2-5)
|
Wordt gekwantificeerd als continue meetvariabelen.
Beschrijvende statistieken en grafische weergaven zullen worden gebruikt om niveaus van 8-chloor-adenosine en zijn metabolieten op elk tijdstip samen te vatten om veranderingen voor en na de behandeling te evalueren.
Een pair t-test zal worden gebruikt om te bepalen of er een statistisch significante verandering is.
Samenvattende statistieken van de PK/farmacodynamische (PD) parameters voor de populatie zullen worden afgeleid van de parameters verkregen van de individuele patiënten.
|
Kuur 1: pre-infusie, start van infusie, binnen laatste 15 minuten van infusie, einde van infusie (EOI), 1, 3, 6-8 en 12-18 uur na infusie (dag 1); pre-infusie, start van infusie, binnen de laatste 15 minuten, en EOI (dagen 2-5)
|
|
Cellulaire PK-parameters van concentraties van 8-chloor-adenosine en 8-chloor-ATP in circulerende leukemiecellen in perifeer bloed
Tijdsspanne: Kuur 1: pre-infusie, start van infusie, binnen de laatste 15 minuten van infusie, EOI, 1, 3, 6-8 en 12-18 uur na infusie (dag 1); pre-infusie, start van infusie, binnen de laatste 15 minuten, en EOI (dagen 2-5)
|
Wordt gekwantificeerd als continue meetvariabelen.
Beschrijvende statistieken en grafische weergaven zullen worden gebruikt om niveaus van 8-chloor-adenosine en zijn metabolieten op elk tijdstip samen te vatten om veranderingen voor en na de behandeling te evalueren.
Een pair t-test zal worden gebruikt om te bepalen of er een statistisch significante verandering is.
Samenvattende statistieken van de PK/PD-parameters voor de populatie zullen worden afgeleid van de parameters verkregen van de individuele patiënten.
|
Kuur 1: pre-infusie, start van infusie, binnen de laatste 15 minuten van infusie, EOI, 1, 3, 6-8 en 12-18 uur na infusie (dag 1); pre-infusie, start van infusie, binnen de laatste 15 minuten, en EOI (dagen 2-5)
|
|
Urine PK-parameters van 8-chloor-adenosine, zijn gedeamineerde metaboliet, 8-chloor-inosine, en zijn base 8-chloor-adenine
Tijdsspanne: 0-8 uur, 8-16 uur en 16-24 uur gedurende de eerste 24 uur na toediening op dag 1
|
Wordt gekwantificeerd als continue meetvariabelen.
Beschrijvende statistieken en grafische weergaven zullen worden gebruikt om niveaus van 8-chloor-adenosine en zijn metabolieten op elk tijdstip samen te vatten om veranderingen voor en na de behandeling te evalueren.
Een pair t-test zal worden gebruikt om te bepalen of er een statistisch significante verandering is.
Samenvattende statistieken van de PK/PD-parameters voor de populatie zullen worden afgeleid van de parameters verkregen van de individuele patiënten.
|
0-8 uur, 8-16 uur en 16-24 uur gedurende de eerste 24 uur na toediening op dag 1
|
|
Niveau van eiwitexpressie en eiwitmodificaties
Tijdsspanne: Tot dag 22
|
Eiwitniveau (bijvoorbeeld fosforylering, splitsing en vetzuurmodificatie) zal beschrijvend worden samengevat met behulp van gemiddelden, medianen, standaarddeviaties en bereiken.
Samenvattende statistieken van de PK/PD-parameters voor de populatie zullen worden afgeleid van de parameters verkregen van de individuele patiënten.
|
Tot dag 22
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Vinod Pullarkat, City of Hope Medical Center
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
2 september 2015
Primaire voltooiing (Werkelijk)
9 maart 2021
Studie voltooiing (Werkelijk)
16 maart 2021
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
10 juni 2015
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
24 juli 2015
Eerst geplaatst (Geschat)
28 juli 2015
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Geschat)
5 december 2023
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
13 november 2023
Laatst geverifieerd
1 november 2023
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata
- Beenmergziekten
- Hematologische ziekten
- Myelodysplastische syndromen
- Leukemie
- Leukemie, myeloïde
- Leukemie, myeloïde, acuut
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Neurotransmitter agenten
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Middelen tegen aritmie
- Vaatverwijdende middelen
- Agenten van het perifere zenuwstelsel
- Pijnstillers
- Sensorische systeemagenten
- Purinerge middelen
- Purinerge P1-receptoragonisten
- Purinerge agonisten
- Adenosine
Andere studie-ID-nummers
- 14269 (Andere identificatie: City of Hope Comprehensive Cancer Center)
- 123456 (Innovate UK)
- NCI-2015-00871 (Register-ID: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- 122489
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .