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8-chloroadénosine dans le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire

13 novembre 2023 mis à jour par: City of Hope Medical Center

Un essai de phase I/II sur la 8-chloro-adénosine dans la leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire

Cet essai de phase I/II étudie les effets secondaires et la meilleure dose de 8-chloroadénosine et évalue son efficacité dans le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë qui est revenue après une période d'amélioration (rechute) ou qui ne répond pas au traitement (réfractaire ). Les médicaments utilisés en chimiothérapie, tels que la 8-chloroadénosine, agissent de différentes manières pour arrêter la croissance des cellules cancéreuses, soit en tuant les cellules, en les empêchant de se diviser ou en les empêchant de se propager.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

OBJECTIFS PRINCIPAUX:

I. Déterminer la dose maximale tolérée (dose recommandée de phase II, RP2D) de 8-chloro-adénosine, lorsqu'elle est administrée en monothérapie, chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire. (Phase I) II. Évaluer la tolérabilité et l'innocuité de la 8-chloro-adénosine à chaque niveau de dose en évaluant les toxicités, notamment : le type, la fréquence, la gravité, l'attribution, l'évolution dans le temps et la durée. (Phase I) III. Estimer le taux de réponse et évaluer l'activité antitumorale de la 8-chloro-adénosine, lorsqu'elle est administrée en monothérapie, telle qu'évaluée par le taux de rémission complète (rémission complète [RC] + rémission complète avec récupération incomplète de la formule sanguine [RCi]). (Phase II)

OBJECTIFS SECONDAIRES :

I. Évaluer la réponse de la maladie à la 8-chloro-adénosine dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA) réfractaire/en rechute à chaque dose testée. (Phase I) II. Obtenir des estimations de la durée de la rémission et des probabilités de survie (globales et sans événement). (Phase II) III. Pour obtenir une estimation du taux de réponse global (RC + CRi + réponse partielle [RP]). (Phase II) IV. Résumer et évaluer les toxicités par type, fréquence, gravité, attribution, évolution dans le temps et durée. (Phase II)

OBJECTIFS DE PHARMACOLOGIE CLINIQUE :

I. Décrire la pharmacocinétique plasmatique, urinaire et cellulaire de la 8-chloro-adénosine et de ses métabolites.

II. Déterminer l'impact de la 8-chloro-adénosine sur le pool d'adénosine triphosphate (ATP) cellulaire dans les blastes AML.

III. Évaluer l'impact de la thérapie à la 8-chloro-adénosine sur certains acides ribonucléiques (ARN) messagers (m) à courte durée de vie et sur les protéines correspondantes dans les blastes AML en circulation.

IV. Corréler les réponses cliniques et la toxicité avec le taux plasmatique/urine de 8-chloro-adénosine (pharmacocinétique [PK]), le 8-chloro-ATP cellulaire (PK) et le pool d'ATP cellulaire.

OBJECTIFS MOLÉCULAIRES EXPLORATOIRES EX-VIVO :

I. Pour déterminer la cytotoxicité de la 8-chloro-adénosine envers les cellules progénitrices leucémiques in vitro.

II. Générer une signature préliminaire d'ARN/micro-ARN (miARN) avant le traitement dans les cellules progénitrices leucémiques et explorer son association possible avec la cytotoxicité in vitro à la 8-chloro-adénosine.

III. Explorer l'association possible entre la signature préliminaire d'ARN/miARN et la réponse clinique à la 8-chloro-adénosine.

APERÇU : Il s'agit d'une étude de phase I à doses croissantes suivie d'une étude de phase II.

Les patients reçoivent de la 8-chloro-adénosine par voie intraveineuse (IV) pendant 4 heures les jours 1 à 5. Le traitement se répète tous les 28 jours jusqu'à 4 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis à 30 jours, puis tous les 3 mois jusqu'à 2 ans.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

20

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • California
      • Duarte, California, États-Unis, 91010
        • City of Hope Medical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Tous les sujets doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un consentement éclairé écrit
  • Les patients doivent avoir une espérance de vie > 3 mois
  • Les patients doivent présenter un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
  • Les patients doivent avoir un diagnostic d'AML selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) des néoplasmes hématologiques

  • Les patients doivent répondre à l'un des trois critères d'antécédents de traitement :

    • AML en rechute qui ont échoué à au moins 1 ligne de traitement de sauvetage
    • LAM de novo qui n'ont pas obtenu de RC après 2 lignes de traitement
    • LAM évoluant à partir d'un syndrome myélodysplasique (SMD) ou d'un trouble myéloprolifératif en échec avec un agent hypométhylant ou une chimiothérapie d'induction
    • Les patients qui ont rechuté après une greffe allogénique de cellules hématopoïétiques (HCT) sont éligibles s'ils sont au moins 3 mois après HCT, n'ont pas de maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD) et ne sont pas immunosupprimés, sauf pour la dose d'entretien de stéroïdes (prednisone 10 mg /jour ou moins)
  • Au moins 2 semaines entre la chimiothérapie ou la radiothérapie antérieure et le début du traitement, sauf pour l'hydroxyurée ou la corticothérapie qui peut être poursuivie jusqu'au cycle 1
  • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
  • Bilirubine totale =< 1,5 X LSN
  • QT corrigé (QTc) =< 480 ms
  • Clairance de la créatinine calculée (ClCr) >= 50 mL/min par collecte d'urine de 24 heures ou la formule de Cockcroft-Gault
  • Test négatif de bêta-gonadotrophine chorionique humaine (bêta-HCG) sérique ou urinaire (femmes en âge de procréer uniquement), à effectuer localement pendant la période de dépistage
  • Accord des femmes en âge de procréer et des hommes sexuellement actifs à utiliser une méthode de contraception efficace (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ou abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant les trois mois suivant la durée de la participation à l'étude ; les effets du traitement à l'étude sur un fœtus en développement peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à l'essai, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant

Critère d'exclusion:

  • Utilisation actuelle ou prévue d'autres agents expérimentaux, ou chimiothérapie biologique concomitante ou radiothérapie pendant la période de traitement de l'étude
  • Devrait subir HCT dans les 120 jours suivant l'inscription
  • Utilisation actuelle ou prévue d'agents qui prolongent ou soupçonnent de prolonger QTc
  • Diagnostic de leucémie aiguë promyélocytaire
  • Leucémie active du système nerveux central
  • Infection fongique active ou septicémie bactérienne
  • Ulcère peptique actif
  • Antécédents d'insuffisance cardiaque ou d'arythmie cardiaque
  • Autre tumeur maligne active à l'exception du cancer localisé de la peau, de la vessie, de la prostate, du sein ou du col de l'utérus in situ
  • Les femmes enceintes et les femmes qui allaitent ; La 8-chloro-adénosine est un agent pouvant avoir des effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par la 8-chloro-adénosine, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par la 8-chloro-adénosine
  • Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité ou de conformité aux procédures d'étude clinique
  • Participants potentiels qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer à toutes les procédures de l'étude (y compris les problèmes de conformité liés à la faisabilité/logistique)

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Phase I - 100 mg/m^2, perfusion d'une heure
100 mg/m^2 de 8-chloro-adénosine administrés quotidiennement en perfusion intraveineuse d'une heure pendant les 5 premiers jours de chaque cycle de 28 jours, jusqu'à quatre cycles.
Autre: Analyse de biomarqueurs en laboratoire
Études corrélatives
Autre: Étude pharmacologique
Études corrélatives
Médicament: 8-chloroadénosine
Étant donné IV
Autres noms:
  • 8-chloro-adénosine
  • 8-Cl-adénosine
  • 8-Cl-Ado
Expérimental: Phase I - 200 mg/m^2, perfusion d'une heure
200 mg/m^2 de 8-chloro-adénosine administrés quotidiennement en perfusion intraveineuse d'une heure pendant les 5 premiers jours de chaque cycle de 28 jours, jusqu'à quatre cycles.
Autre: Analyse de biomarqueurs en laboratoire
Études corrélatives
Autre: Étude pharmacologique
Études corrélatives
Médicament: 8-chloroadénosine
Étant donné IV
Autres noms:
  • 8-chloro-adénosine
  • 8-Cl-adénosine
  • 8-Cl-Ado
Expérimental: Phase I - 400 mg/m^2, perfusion d'une heure
400 mg/m^2 de 8-chloro-adénosine administrés quotidiennement en perfusion intraveineuse d'une heure pendant les 5 premiers jours de chaque cycle de 28 jours, jusqu'à quatre cycles.
Autre: Analyse de biomarqueurs en laboratoire
Études corrélatives
Autre: Étude pharmacologique
Études corrélatives
Médicament: 8-chloroadénosine
Étant donné IV
Autres noms:
  • 8-chloro-adénosine
  • 8-Cl-adénosine
  • 8-Cl-Ado
Expérimental: Phase I - 800 mg/m^2, perfusion d'une heure
800 mg/m^2 de 8-chloro-adénosine administrés quotidiennement en perfusion intraveineuse d'une heure pendant les 5 premiers jours de chaque cycle de 28 jours, jusqu'à quatre cycles.
Autre: Analyse de biomarqueurs en laboratoire
Études corrélatives
Autre: Étude pharmacologique
Études corrélatives
Médicament: 8-chloroadénosine
Étant donné IV
Autres noms:
  • 8-chloro-adénosine
  • 8-Cl-adénosine
  • 8-Cl-Ado
Expérimental: Phase I - 400 mg/m^2, perfusion de 4 heures
400 mg/m^2 de 8-chloro-adénosine administrés quotidiennement en perfusion intraveineuse de quatre heures pendant les 5 premiers jours de chaque cycle de 28 jours, jusqu'à quatre cycles.
Autre: Analyse de biomarqueurs en laboratoire
Études corrélatives
Autre: Étude pharmacologique
Études corrélatives
Médicament: 8-chloroadénosine
Étant donné IV
Autres noms:
  • 8-chloro-adénosine
  • 8-Cl-adénosine
  • 8-Cl-Ado
Expérimental: Phase I - 600 mg/m^2, perfusion de 4 heures
600 mg/m^2 de 8-chloro-adénosine administrés quotidiennement en perfusion intraveineuse de quatre heures pendant les 5 premiers jours de chaque cycle de 28 jours, jusqu'à quatre cycles.
Autre: Analyse de biomarqueurs en laboratoire
Études corrélatives
Autre: Étude pharmacologique
Études corrélatives
Médicament: 8-chloroadénosine
Étant donné IV
Autres noms:
  • 8-chloro-adénosine
  • 8-Cl-adénosine
  • 8-Cl-Ado

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Dose recommandée de phase II (RP2D) de 8-chloro-adénosine (8-Cl-Ado)
Délai: Jusqu'à 28 jours après la première administration de l'agent à l'étude.
Selon les règles standard 3+3, où la DL la plus élevée ayant produit ≤ 1/6 DLT au cours du cycle 1 serait définie comme la dose maximale tolérée (MTD). La RP2D du 8-Cl-Ado serait généralement la MTD, mais elle pourrait être inférieure à la MTD initialement calculée, telle que déterminée à partir d'un examen des données disponibles et des toxicités cumulées de la phase 1.
Jusqu'à 28 jours après la première administration de l'agent à l'étude.
Toxicité limitant la dose (DLT)
Délai: Jusqu'à 28 jours après la première administration de l'agent à l'étude.
La toxicité a été classée selon les critères de terminologie communs NCI pour les événements indésirables version 4.03. Un DLT a été défini comme l'une des toxicités suivantes (veuillez consulter les détails dans la section 13.2 du protocole) qui se produisent au cours du cycle 1, selon la version 4.03 du CTCAE, et ont été considérées comme liées au médicament à l'étude.
Jusqu'à 28 jours après la première administration de l'agent à l'étude.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de rémission complète (CR + CRi)
Délai: Jusqu'à 2 ans après la première administration de l'agent d'étude.
Taux de rémission complète (CR + CRi) basé sur les critères de Döhner 2010 et calculé en pourcentage de patients évaluables ayant confirmé une CR ou une CRi pour évaluer l'activité antitumorale de la 8-chloro-adénosine.
Jusqu'à 2 ans après la première administration de l'agent d'étude.

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Paramètres pharmacocinétiques (PK) plasmatiques de la 8-chloro-adénosine, de son métabolite désaminé, la 8-chloro-inosine, et de sa base, la 8-chloro-adénine
Délai: Cours 1 : pré-perfusion, début de la perfusion, dans les 15 dernières minutes de la perfusion, fin de la perfusion (EOI), 1, 3, 6-8 et 12-18 heures après la perfusion (jour 1) ; pré-perfusion, début de la perfusion, dans les 15 dernières minutes et EOI (jours 2 à 5)
Seront quantifiés en tant que variables de mesure continue. Des statistiques descriptives et des affichages graphiques seront utilisés pour résumer les niveaux de 8-chloro-adénosine et de ses métabolites à chaque instant afin d'évaluer les changements de mesure avant et après le traitement. Un test t de paire sera utilisé pour déterminer s'il y a un changement statistiquement significatif. Les statistiques récapitulatives des paramètres PK/pharmacodynamiques (PD) pour la population seront dérivées des paramètres obtenus à partir des patients individuels.
Cours 1 : pré-perfusion, début de la perfusion, dans les 15 dernières minutes de la perfusion, fin de la perfusion (EOI), 1, 3, 6-8 et 12-18 heures après la perfusion (jour 1) ; pré-perfusion, début de la perfusion, dans les 15 dernières minutes et EOI (jours 2 à 5)
Paramètres PK cellulaires des concentrations de 8-chloro-adénosine et de 8-chloro-ATP dans les cellules leucémiques circulantes du sang périphérique
Délai: Cours 1 : pré-perfusion, début de la perfusion, dans les 15 dernières minutes de la perfusion, EOI, 1, 3, 6-8 et 12-18 heures après la perfusion (jour 1) ; pré-perfusion, début de la perfusion, dans les 15 dernières minutes et EOI (jours 2 à 5)
Seront quantifiés en tant que variables de mesure continue. Des statistiques descriptives et des affichages graphiques seront utilisés pour résumer les niveaux de 8-chloro-adénosine et de ses métabolites à chaque instant afin d'évaluer les changements de mesure avant et après le traitement. Un test t de paire sera utilisé pour déterminer s'il y a un changement statistiquement significatif. Les statistiques récapitulatives des paramètres PK/PD pour la population seront dérivées des paramètres obtenus à partir des patients individuels.
Cours 1 : pré-perfusion, début de la perfusion, dans les 15 dernières minutes de la perfusion, EOI, 1, 3, 6-8 et 12-18 heures après la perfusion (jour 1) ; pré-perfusion, début de la perfusion, dans les 15 dernières minutes et EOI (jours 2 à 5)
Paramètres PK urinaires de la 8-chloro-adénosine, de son métabolite désaminé, la 8-chloro-inosine, et de sa base 8-chloro-adénine
Délai: 0-8 heures, 8-16 heures et 16-24 heures pendant les 24 premières heures après l'administration le jour 1
Seront quantifiés en tant que variables de mesure continue. Des statistiques descriptives et des affichages graphiques seront utilisés pour résumer les niveaux de 8-chloro-adénosine et de ses métabolites à chaque instant afin d'évaluer les changements de mesure avant et après le traitement. Un test t de paire sera utilisé pour déterminer s'il y a un changement statistiquement significatif. Les statistiques récapitulatives des paramètres PK/PD pour la population seront dérivées des paramètres obtenus à partir des patients individuels.
0-8 heures, 8-16 heures et 16-24 heures pendant les 24 premières heures après l'administration le jour 1
Niveau d'expression des protéines et modifications des protéines
Délai: Jusqu'au jour 22
Le niveau de protéines (par exemple, la phosphorylation, le clivage et la modification des acides gras) sera résumé de manière descriptive à l'aide de moyens, de médianes, d'écarts types et de plages. Les statistiques récapitulatives des paramètres PK/PD pour la population seront dérivées des paramètres obtenus à partir des patients individuels.
Jusqu'au jour 22

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

City of Hope Medical Center

Collaborateurs

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Vinod Pullarkat, City of Hope Medical Center

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

2 septembre 2015

Achèvement primaire (Réel)

9 mars 2021

Achèvement de l'étude (Réel)

16 mars 2021

Dates d'inscription aux études

Première soumission

10 juin 2015

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

24 juillet 2015

Première publication (Estimé)

28 juillet 2015

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimé)

5 décembre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

13 novembre 2023

Dernière vérification

1 novembre 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 14269 (Autre identifiant: City of Hope Comprehensive Cancer Center)
  • 123456 (Innovate UK)
  • NCI-2015-00871 (Identificateur de registre: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • 122489

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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