8-cloroadenosina no tratamento de pacientes com leucemia mielóide aguda recidivante ou refratária
13 de novembro de 2023 atualizado por: City of Hope Medical Center
Um ensaio de Fase I/II de 8-Cloro-Adenosina em Leucemia Mielóide Aguda Recidivante ou Refratária
Este estudo de fase I/II estuda os efeitos colaterais e a melhor dose de 8-cloroadenosina e para ver como funciona no tratamento de pacientes com leucemia mielóide aguda que retornou após um período de melhora (recidiva) ou não responde ao tratamento (refratária ).
Drogas usadas na quimioterapia, como a 8-cloroadenosina, funcionam de maneiras diferentes para impedir o crescimento das células cancerígenas, seja matando as células, impedindo-as de se dividir ou impedindo-as de se espalhar.
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
OBJETIVOS PRIMÁRIOS:
I. Determinar a dose máxima tolerada (dose recomendada de fase II, RP2D) de 8-cloroadenosina, quando administrada como agente único, em pacientes com leucemia mielóide aguda recidivante ou refratária. (Fase I) II. Avaliar a tolerabilidade e segurança da 8-cloroadenosina em cada nível de dosagem pela avaliação de toxicidades, incluindo: tipo, frequência, gravidade, atribuição, curso de tempo e duração. (Fase I) III. Estimar a taxa de resposta e avaliar a atividade antitumoral da 8-cloroadenosina, quando administrada como agente único, avaliada pela taxa de remissão completa (remissão completa [CR] + remissão completa com recuperação incompleta do hemograma [CRi]). (Fase II)
OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:
I. Avaliar a resposta da doença à 8-cloroadenosina na leucemia mielóide aguda (AML) refratária/recidiva em cada nível de dose testado. (Fase I) II. Obter estimativas da duração da remissão e probabilidades de sobrevivência (geral e livre de eventos). (Fase II) III. Obter uma estimativa da taxa de resposta geral (CR + CRi + resposta parcial [PR]). (Fase II) IV. Resumir e avaliar toxicidades por tipo, frequência, gravidade, atribuição, curso de tempo e duração. (Fase II)
OBJETIVOS DA FARMACOLOGIA CLÍNICA:
I. Descrever a farmacocinética plasmática, urinária e celular da 8-cloroadenosina e seus metabólitos.
II. Determinar o impacto da 8-cloroadenosina no pool de adenosina trifosfato (ATP) celular em blastos de LMA.
III. Avaliar o impacto da terapia com 8-cloroadenosina em ácidos ribonucleicos (RNAs) mensageiros (m) de vida curta selecionados e proteínas correspondentes em blastos de LMA circulantes.
4. Correlacionar as respostas clínicas e a toxicidade com o nível de 8-cloro-adenosina no plasma/urina (farmacocinética [PK]), 8-cloro-ATP celular (PK) e pool de ATP celular.
OBJETIVOS MOLECULARES EXPLORATÓRIOS EX-VIVO:
I. Determinar a citotoxicidade da 8-cloroadenosina para células progenitoras leucêmicas in vitro.
II. Gerar uma assinatura preliminar de pré-tratamento de RNA/micro RNA (miRNA) em células progenitoras leucêmicas e explorar sua possível associação com citotoxicidade in vitro para 8-cloro-adenosina.
III. Explorar a possível associação entre a assinatura preliminar de RNA/miRNA e a resposta clínica à 8-cloro-adenosina.
ESBOÇO: Este é um estudo de escalonamento de dose de fase I, seguido por um estudo de fase II.
Os pacientes recebem 8-cloroadenosina por via intravenosa (IV) durante 4 horas nos dias 1-5. O tratamento é repetido a cada 28 dias por até 4 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados em 30 dias e depois a cada 3 meses por até 2 anos.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
20
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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California
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Duarte, California, Estados Unidos, 91010
- City of Hope Medical Center
-
-
Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Descrição
Critério de inclusão:
- Todos os sujeitos devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um consentimento informado por escrito
- Os pacientes devem ter uma expectativa de vida > 3 meses
- Os pacientes devem exibir um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
- Os pacientes devem ter um diagnóstico de LMA de acordo com a Classificação de Neoplasias Hematológicas da Organização Mundial da Saúde (OMS).
Os pacientes devem atender a um dos três critérios do histórico de tratamento:
- LMA recidivante que falhou em pelo menos 1 linha de terapia de resgate
- LMA de novo que não atingiram RC após 2 linhas de terapia
- LMA evoluindo de síndrome mielodisplásica (SMD) ou distúrbio mieloproliferativo que falharam com agente hipometilante ou quimioterapia de indução
- Os pacientes que tiveram recidiva após o transplante alogênico de células hematopoiéticas (HCT) são elegíveis se estiverem pelo menos 3 meses após o HCT, não tiverem doença ativa do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) e estiverem sem imunossupressão, exceto para dose de manutenção de esteróides (prednisona 10 mg /dia ou menos)
- Pelo menos 2 semanas desde a quimioterapia ou radioterapia anteriores até o início do tratamento, exceto para hidroxiureia ou terapia com corticosteroides, que pode ser continuada até o ciclo 1
- Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x limite superior do normal (LSN)
- Bilirrubina total =< 1,5 X LSN
- QT corrigido (QTc) =< 480 ms
- Depuração de creatinina calculada (CrCl) >= 50 mL/min por coleta de urina de 24 horas ou fórmula de Cockcroft-Gault
- Teste de beta-gonadotrofina coriônica humana (beta-HCG) negativo no soro ou na urina (somente mulheres com potencial para engravidar), a ser realizado localmente durante o período de triagem
- Concordância de mulheres com potencial para engravidar e homens sexualmente ativos para usar um método eficaz de contracepção (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade ou abstinência) antes da entrada no estudo e por três meses após a duração da participação no estudo; os efeitos do tratamento do estudo em um feto em desenvolvimento têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação no estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
Critério de exclusão:
- Uso atual ou planejado de outros agentes em investigação, ou quimioterapia biológica concomitante, ou radioterapia durante o período de tratamento do estudo
- Espera-se que seja submetido a HCT dentro de 120 dias após a inscrição
- Uso atual ou planejado de agentes que prolongam ou suspeitam de prolongar o intervalo QTc
- Diagnóstico de leucemia promielocítica aguda
- Leucemia ativa do sistema nervoso central
- Infecção fúngica ativa ou sepse bacteriana
- Úlcera péptica ativa
- História de insuficiência cardíaca ou arritmia cardíaca
- Outra malignidade ativa, exceto câncer de pele localizado, bexiga, próstata, mama ou carcinoma cervical in situ
- Grávidas e lactantes; 8-cloroadenosina é um agente com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com 8-cloroadenosina, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com 8-cloroadenosina
- Qualquer outra condição que, no julgamento do investigador, contra-indique a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico
- Participantes em potencial que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas à viabilidade/logística)
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Fase I - infusão de 100mg/m^2 de 1 hora
100mg/m^2 8-cloroadenosina administrada em infusão intravenosa de uma hora diariamente durante os primeiros 5 dias de cada ciclo de 28 dias, até quatro ciclos.
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Estudos correlativos
Estudos correlativos
Dado IV
Outros nomes:
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Experimental: Fase I - infusão de 200mg/m^2 1 hora
200mg/m^2 8-cloroadenosina administrada em infusão intravenosa de uma hora diariamente durante os primeiros 5 dias de cada ciclo de 28 dias, até quatro ciclos.
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Estudos correlativos
Estudos correlativos
Dado IV
Outros nomes:
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Experimental: Fase I - infusão de 400mg/m^2 de 1 hora
400mg/m^2 8-cloroadenosina administrada em infusão intravenosa de uma hora diariamente durante os primeiros 5 dias de cada ciclo de 28 dias, até quatro ciclos.
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Estudos correlativos
Estudos correlativos
Dado IV
Outros nomes:
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Experimental: Fase I - infusão de 800mg/m^2 de 1 hora
800mg/m^2 8-cloroadenosina administrada em infusão intravenosa de uma hora diariamente durante os primeiros 5 dias de cada ciclo de 28 dias, até quatro ciclos.
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Estudos correlativos
Estudos correlativos
Dado IV
Outros nomes:
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Experimental: Fase I - infusão de 400mg/m^2 4 horas
400mg/m^2 8-cloroadenosina administrada em infusão intravenosa de quatro horas diariamente durante os primeiros 5 dias de cada ciclo de 28 dias, até quatro ciclos.
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Estudos correlativos
Estudos correlativos
Dado IV
Outros nomes:
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Experimental: Fase I - infusão de 600mg/m^2 4 horas
600mg/m^2 8-cloroadenosina administrada em infusão intravenosa de quatro horas diariamente durante os primeiros 5 dias de cada ciclo de 28 dias, até quatro ciclos.
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Estudos correlativos
Estudos correlativos
Dado IV
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Dose recomendada de fase II (RP2D) de 8-cloro-adenosina (8-Cl-Ado)
Prazo: Até 28 dias após a primeira administração do agente do estudo.
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De acordo com as regras padrão 3+3, onde o DL mais alto que produziu ≤ 1/6 DLTs no ciclo 1 seria definido como a dose máxima tolerada (MTD).
O RP2D do 8-Cl-Ado seria geralmente o MTD, mas poderia ser inferior ao MTD inicialmente calculado, conforme determinado a partir de uma revisão dos dados disponíveis e das toxicidades cumulativas da fase 1.
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Até 28 dias após a primeira administração do agente do estudo.
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Toxicidade Limitante de Dose (DLT)
Prazo: Até 28 dias após a primeira administração do agente do estudo.
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A toxicidade foi classificada de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do NCI versão 4.03.
Um DLT foi definido como qualquer uma das seguintes toxicidades (consulte os detalhes na seção 13.2 do protocolo) que ocorrem durante o ciclo 1, de acordo com a versão 4.03 do CTCAE, e foram consideradas relacionadas ao medicamento do estudo.
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Até 28 dias após a primeira administração do agente do estudo.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Taxa de remissão completa (CR + CRi)
Prazo: Até 2 anos após a primeira administração do agente do estudo.
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A taxa de remissão completa (CR + CRi) com base nos critérios Döhner 2010 e calculada como a porcentagem de pacientes avaliáveis que confirmaram RC ou CRi é para avaliar a atividade antitumoral da 8-cloro-adenosina.
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Até 2 anos após a primeira administração do agente do estudo.
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Parâmetros farmacocinéticos (PK) plasmáticos de 8-cloro-adenosina, seu metabólito desaminado, 8-cloro-inosina e sua base 8-cloro-adenina
Prazo: Ciclo 1: pré-infusão, início da infusão, nos últimos 15 minutos após a infusão, final da infusão (EOI), 1, 3, 6-8 e 12-18 horas após a infusão (dia 1); pré-infusão, início da infusão, nos últimos 15 minutos e EOI (dias 2-5)
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Serão quantificados como variáveis de medição contínua.
Estatísticas descritivas e exibições gráficas serão usadas para resumir os níveis de 8-cloro-adenosina e seus metabólitos em cada ponto de tempo para avaliar as mudanças na medição pré e pós-tratamento.
Um par de teste t será usado para determinar se há uma mudança estatisticamente significativa.
Estatísticas resumidas dos parâmetros PK/farmacodinâmicos (PD) para a população serão derivadas dos parâmetros obtidos de pacientes individuais.
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Ciclo 1: pré-infusão, início da infusão, nos últimos 15 minutos após a infusão, final da infusão (EOI), 1, 3, 6-8 e 12-18 horas após a infusão (dia 1); pré-infusão, início da infusão, nos últimos 15 minutos e EOI (dias 2-5)
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Parâmetros farmacocinéticos celulares das concentrações de 8-cloro-adenosina e 8-cloro-ATP em células de leucemia circulantes no sangue periférico
Prazo: Curso 1: pré-infusão, início da infusão, nos últimos 15 minutos após a infusão, EOI, 1, 3, 6-8 e 12-18 horas após a infusão (dia 1); pré-infusão, início da infusão, nos últimos 15 minutos e EOI (dias 2-5)
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Serão quantificados como variáveis de medição contínua.
Estatísticas descritivas e exibições gráficas serão usadas para resumir os níveis de 8-cloro-adenosina e seus metabólitos em cada ponto de tempo para avaliar as mudanças na medição pré e pós-tratamento.
Um par de teste t será usado para determinar se há uma mudança estatisticamente significativa.
Estatísticas resumidas dos parâmetros de PK/PD para a população serão derivadas dos parâmetros obtidos de pacientes individuais.
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Curso 1: pré-infusão, início da infusão, nos últimos 15 minutos após a infusão, EOI, 1, 3, 6-8 e 12-18 horas após a infusão (dia 1); pré-infusão, início da infusão, nos últimos 15 minutos e EOI (dias 2-5)
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Parâmetros farmacocinéticos de urina de 8-cloro-adenosina, seu metabólito desaminado, 8-cloro-inosina e sua base 8-cloro-adenina
Prazo: 0-8 horas, 8-16 horas e 16-24 horas durante as primeiras 24 horas após a administração no dia 1
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Serão quantificados como variáveis de medição contínua.
Estatísticas descritivas e exibições gráficas serão usadas para resumir os níveis de 8-cloro-adenosina e seus metabólitos em cada ponto de tempo para avaliar as mudanças na medição pré e pós-tratamento.
Um par de teste t será usado para determinar se há uma mudança estatisticamente significativa.
Estatísticas resumidas dos parâmetros de PK/PD para a população serão derivadas dos parâmetros obtidos de pacientes individuais.
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0-8 horas, 8-16 horas e 16-24 horas durante as primeiras 24 horas após a administração no dia 1
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Nível de expressão de proteínas e modificações de proteínas
Prazo: Até dia 22
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O nível de proteína (por exemplo, fosforilação, clivagem e modificação de ácidos graxos) será resumido descritivamente usando médias, medianas, desvios padrão e intervalos.
Estatísticas resumidas dos parâmetros de PK/PD para a população serão derivadas dos parâmetros obtidos de pacientes individuais.
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Até dia 22
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Vinod Pullarkat, City of Hope Medical Center
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
2 de setembro de 2015
Conclusão Primária (Real)
9 de março de 2021
Conclusão do estudo (Real)
16 de março de 2021
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
10 de junho de 2015
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
24 de julho de 2015
Primeira postagem (Estimado)
28 de julho de 2015
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
5 de dezembro de 2023
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
13 de novembro de 2023
Última verificação
1 de novembro de 2023
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Doenças da Medula Óssea
- Doenças Hematológicas
- Síndromes Mielodisplásicas
- Leucemia
- Leucemia Mieloide
- Leucemia Mieloide Aguda
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes Neurotransmissores
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Antiarrítmicos
- Agentes Vasodilatadores
- Agentes do Sistema Nervoso Periférico
- Analgésicos
- Agentes do Sistema Sensorial
- Agentes Purinérgicos
- Agonistas Purinérgicos do Receptor P1
- Agonistas Purinérgicos
- Adenosina
Outros números de identificação do estudo
- 14269 (Outro identificador: City of Hope Comprehensive Cancer Center)
- 123456 (Innovate UK)
- NCI-2015-00871 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- 122489
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