Studie fáze 2 AT13387 (Onalespib) v ALK+ ALCL, MCL a BCL-6+ DLBCL

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou, relabující/refrakterní ALK+ ALCL (s pozitivitou ALK definovanou imunohistochemií a/nebo fluorescenční in situ hybridizací [FISH]/cytogenetikou z jakékoli předchozí biopsie), MCL nebo BCL6+ DLBCL (s pozitivitou BCL6 definovanou imunohistochemicky z kterékoli předchozí biopsie) a splňují následující kritéria:

• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, které nebylo dříve ozářeno, definované jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 20 mm (>= 2 cm) při konvenčním zobrazování nebo >= 10 mm při skenování spirální počítačovou tomografií (CT); pokud byl pacient již dříve ozařován, musí existovat důkaz o progresi od ozařování

  • Vezměte prosím na vědomí, že tato studie zahrnuje povinné předléčení nádorových biopsií během cyklu 1 a v době progrese onemocnění dostupného nádoru; mít přístupný nádor pro biopsii není vyžadován pro způsobilost; očekáváme však, že alespoň 80 % pacientů bude mít nádor dostupný pro tyto biopsie

• Předchozí terapie

  • Vezměte prosím na vědomí, že vymývací období pro předchozí terapie nelze zkrátit
  • Vezměte prosím na vědomí, že předchozí terapie mohou být kdykoli v minulosti
• ALK+ ALCL: pacienti musí mít onemocnění, které relabovalo a nebo je refrakterní na předchozí terapii, která musí zahrnovat režim multiagentní chemoterapie zahrnující antracyklin, pokud není kontraindikován, a předchozí brentuximab; předchozí léčba krizotinibem nebo jinými inhibitory ALK, i když se doporučuje, není povinná; pacienti musí mít relaps po autologní transplantaci kmenových buněk nebo být nezpůsobilí pro transplantaci autologních kmenových buněk nebo ji odmítnout
• MCL: pacienti musí mít onemocnění, které relabovalo a nebo je refrakterní na předchozí terapii, která musí zahrnovat režim multiagentní chemoterapie a předchozí léčbu ibrutinibem nebo jiným inhibitorem BTK; pacienti musí mít relaps po autologní transplantaci kmenových buněk nebo být nezpůsobilí pro transplantaci autologních kmenových buněk nebo ji odmítnout
• BCL6+ DLBCL: pacienti musí mít onemocnění, které relabovalo a nebo je refrakterní na předchozí léčbu, která musí zahrnovat antracykliny, pokud není kontraindikována; pacienti musí mít relaps po autologní transplantaci kmenových buněk nebo být nezpůsobilí pro transplantaci autologních kmenových buněk nebo ji odmítnout
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 000/mcL
• Krevní destičky >= 75 000/mcL, pokud není způsobeno postižením dřeně lymfomem, v takovém případě bude použit počet krevních destiček >= 30 000/mcL
• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN), pokud není způsoben Gilbertovým syndromem nebo hemolýzou, v takovém případě je povoleno =< 3,0 x ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3,0 x institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin =< 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu >= 50 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Draslík nad ústavní spodní hranicí normálu (suplementace ke splnění tohoto je povolena)
• Hořčík nad institucionální spodní hranicí normálu (suplementace ke splnění této je povolena)

• Pacienti s virem lidské imunodeficience (HIV)+ jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že splňují další kritéria studie kromě následujících:

  • CD4+ T-buňky >= 250/mm^3
  • HIV citlivý na antiretrovirovou léčbu
  • Zidovudin není povolen
  • Dlouhodobé přežití předpokládané na základě samotného HIV, pokud by nešlo o lymfom
  • Žádné jiné onemocnění definující souběžný syndrom získané imunodeficience (AIDS) než lymfom
• Účinky AT13387 (onalespib) na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 4 měsíců po dokončení AT13387 podávání (onalespibu); pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu trvání účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání AT13387 (onalespib)
• Přestože farmakokinetické (PK) údaje u lidí nejsou stále známy, nelze vyloučit možnost lékové interakce; preklinické studie naznačují, že AT13387 (onalespib) je substrátem P-glykoproteinu (P-gp), středně silným inhibitorem BCRP a P-gp a silným inhibitorem MATE 1/2-K; pacienti musí být ochotni při účasti v této studii neužívat třezalku nebo grapefruitovou šťávu a měli by se vyhýbat lékům, které jsou silnými induktory P-gp, a přejít na alternativní léky, jsou-li k dispozici
• Pacienti s pozitivní hepatitidou B jsou způsobilí; profylaktická léčba virem hepatitidy B (HBV) se doporučuje, ale pouze v případě, že není detekovatelný žádný cirkulující virus
• Vhodné jsou pacienti s transformovaným lymfomem
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku činidel podávaných před více než 4 týdny; steroidy pro zmírnění symptomů jsou povoleny, ale musí být buď vysazeny, nebo na stabilních dávkách v době zahájení protokolární terapie
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky; všechna hodnocená léčiva jiná než ibrutinib musí být vysazena alespoň 4 týdny před zahájením léčby; předchozí léčba ibrutinibem musí být ukončena nejméně 2 týdny před zahájením léčby
• Pacienti se známými leptomeningeálními nebo mozkovými metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod; zobrazení nebo analýza míšního moku k vyloučení postižení centrálního nervového systému (CNS) se nevyžaduje, pokud ošetřující zkoušející nemá klinické podezření
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako AT13387 (onalespib)

• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie

  • Nebudou vyloučeni pacienti se známým poškozením zraku nebo symptomy, mimo jiné včetně periferních záblesků (fotopsie), rozmazaného nebo dvojitého vidění, plovoucích vlajek, zkreslení barev a šera, potíží s akomodací ve světle/tmě, tunelového vidění nebo jiných defektů pole. , halo, zdánlivý pohyb stacionárních objektů a komplexní poruchy; pacienti budou mít základní oftalmologické vyšetření, které bude sloužit jako srovnávací bod, a další vyšetření podle potřeby, pokud se rozvinou zrakové příznaky; žádné nálezy očního vyšetření před léčbou nebo oční příznaky nebyly spojeny se zvýšeným rizikem oční toxicity pozorovaným u AT13387
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože AT13387 (onalespib) má potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky AT13387 (onalespib), kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena AT13387 (onalespib)
• Pacienti, kteří prodělali velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů od zahájení léčby studovaným lékem, pacienti, kteří se nezotavili z vedlejších účinků žádné velké operace (definované jako vyžadující celkovou anestezii) nebo pacienti, kteří mohou vyžadovat větší chirurgický zákrok během léčby průběhu studia
• Předchozí anamnéza jiného zhoubného nádoru (kromě nemelanomového karcinomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku nebo prsu), pokud onemocnění neprobíhá alespoň tři roky; pacienti s rakovinou prostaty jsou povoleni, pokud je prostatický specifický antigen (PSA) nižší než 1
• Pacienti by neměli dostat imunizaci oslabenou živou vakcínou během jednoho týdne od vstupu do studie nebo během období studie
• Historie nedodržování lékařských režimů
• Konzistentní korigovaný QT (QTc) > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy podle Fridericia vzorce, na 3 samostatných elektrokardiogramech (EKG)
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, bez ohledu na to, zda existují příznaky srdečního selhání